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Troponina ad alta sensibilità e applicazione di soglie di stratificazione del rischio nei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta

Bularga A, Lee KK, Stewart S, Ferry AV, Chapman AR, et al. - 1 Settembre 2019
traduzione a cura di Aggiornamenti in Medicina

Cosa c’è di nuovo?

  • In 32-837 pazienti consecutivi con sospetta sindrome coronarica acuta e almeno 2 ore di sintomi, abbiamo valutato la performance di 2 soglie di stratificazione del rischio per un test di troponina cardiaca I ad alta sensibilità.
  • Una soglia di stratificazione del rischio ottimizzata di <5 ng/L ha identificato il doppio dei pazienti alla presentazione rispetto al limite di rilevazione (<2 ng/L), con un valore predittivo negativo equivalente per l’infarto miocardico o la morte cardiaca a 30 giorni.
  • Rispetto alla soglia diagnostica, i pazienti con concentrazioni di troponina I cardiaca <2 ng/L o <5 ng/L erano a 12 mesi, rispettivamente, con un rischio inferiore dell’80% e del 77% di eventi cardiaci successivi.

Quali sono le implicazioni cliniche?

  • L’uso di una stratificazione del rischio separata e di soglie diagnostiche per la troponina cardiaca ad alta sensibilità migliorerà la sicurezza della nostra valutazione del rischio cardiovascolare nei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta.
  • L’incorporazione di una soglia di stratificazione del rischio nella valutazione precoce di questi pazienti consentirà alla maggior parte dei pazienti di evitare un inutile ricovero in ospedale con grandi benefici per i pazienti e gli operatori sanitari.

Il modo in cui il test della troponina cardiaca viene utilizzato nella pratica clinica si sta evolvendo rapidamente in parallelo con importanti miglioramenti nella precisione del dosaggio e nella sensibilità.1,2 I saggi di troponina cardiaca ad alta sensibilità sono essenziali per la diagnosi di infarto miocardico acuto, ma sono sempre più utilizzati anche nella valutazione del rischio cardiovascolare per identificare i pazienti del pronto soccorso che sono a basso rischio e che potrebbero essere dimessi direttamente.3–9 Dato che meno del 10% dei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta hanno un infarto miocardico,10 questa applicazione del test della troponina cardiaca ad alta sensibilità ha un grande potenziale per ridurre i ricoveri ospedalieri non necessari con benefici per i pazienti e gli operatori sanitari.

Sebbene la definizione universale di infarto del miocardio raccomandi l’uso di limiti di riferimento specifici per il sesso del 99° centile o di limiti di riferimento superiori di una popolazione di riferimento normale come soglia diagnostica per l’infarto del miocardio,3 c’è meno consenso sulla soglia ottimale di troponina per la valutazione del rischio cardiovascolare.4,5 La soglia ideale di stratificazione del rischio consentirebbe di classificare il maggior numero di pazienti senza infarto miocardico come a basso rischio senza compromettere la sicurezza. Il limite di rilevazione è stato proposto,11–13 ma le prestazioni del test a questo livello sono variabili, riducendo potenzialmente la coerenza e l’efficacia di questo approccio.14–17 Abbiamo precedentemente definito la soglia ottimale di stratificazione del rischio come la più alta concentrazione di troponina che ha dato un valore predittivo negativo per l’infarto del miocardio o la morte cardiaca a 30 giorni di almeno il 99,5%.6 per massimizzare il numero di pazienti identificati come a basso rischio mantenendo la sicurezza. Questo risultato è stato ottenuto utilizzando un test di troponina cardiaca I ad alta sensibilità ad una concentrazione <5 ng/L, che ha identificato due terzi dei pazienti come a basso rischio alla presentazione e ha erroneamente classificato meno di 1 su 200 pazienti. L’unico sottogruppo che non ha raggiunto questo obiettivo di sicurezza è stato quello che si è presentato entro 2 ore dall’insorgenza dei sintomi, e le linee guida ora affermano chiaramente che in questi primi presentatori sono necessari test seriali.3,7

L’uso di soglie di stratificazione del rischio nei percorsi diagnostici è stato valutato in analisi retrospettive di studi di coorte8,9 ma non sono stati convalidati in prospettiva.4,18 Sono stati proposti molti approcci, spesso in piccole coorti di pazienti selezionati che frequentano un unico centro, con un numero limitato di pazienti in sottogruppi ad alto rischio. In quanto tale, permane l’incertezza sulla performance di queste soglie nella pratica, dove i pazienti sono spesso più anziani e hanno maggiori probabilità di avere comorbidità. Il nostro obiettivo era quello di confrontare le prestazioni diagnostiche di una soglia di stratificazione del rischio ottimizzata con il limite di rilevazione, nella popolazione di pazienti in cui le soglie di stratificazione del rischio sono state raccomandate dalle linee guida internazionali.3 In una prespecificata analisi secondaria e osservazionale di uno studio multicentrico di pazienti consecutivi con sospetta sindrome coronarica acuta, valutiamo le prestazioni diagnostiche in pazienti che presentano almeno 2 ore di sintomi per età e in sottogruppi per fornire stime affidabili per la pratica clinica. In un sottostudio della popolazione dello studio, esploriamo la generalizzabilità di questo approccio valutando le prestazioni di queste soglie di stratificazione del rischio attraverso diversi test ad alta sensibilità.

Metodi

Promozione della trasparenza e dell’apertura

La sperimentazione si avvale di molteplici fonti di dati sanitari elettronici di routine che sono collegati, identificati e conservati nel nostro rifugio sicuro nazionale, accessibile da individui approvati che hanno intrapreso la necessaria formazione in materia di governance. I dati di sintesi e il codice di analisi possono essere resi disponibili su richiesta dell’autore corrispondente.

Popolazione di studio

High-STEACS (High-Sensitivity Troponin in the Evaluation of Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome) è stato uno studio controllato randomizzato a cluster a gradini che ha valutato l’implementazione di un saggio di troponina cardiaca I ad alta sensibilità in pazienti consecutivi che presentavano una sospetta sindrome coronarica acuta in 10 ospedali secondari e terziari in Scozia (URL: https://www.clinicaltrials.gov. Identificatore unico: NCT01852123). Il disegno dello studio è stato descritto in dettaglio in precedenza19 ed è stata condotta con l’approvazione del Comitato etico di ricerca scozzese in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Non è stato richiesto il consenso del singolo paziente. Questo approccio ha garantito che i pazienti consecutivi che presentavano una sospetta sindrome coronarica acuta fossero inclusi senza pregiudizi di selezione. Tutti i pazienti che si sono presentati al pronto soccorso tra il 10 giugno 2013 e il 3 marzo 2016 sono stati sottoposti a screening da parte del medico curante e inclusi prospetticamente nello studio qualora fosse stata richiesta la troponina cardiaca per sospetta sindrome coronarica acuta.

Per questa analisi secondaria e osservazionale prespecificata, valutiamo le prestazioni della troponina cardiaca I ad alta sensibilità in pazienti senza evidenza di lesione miocardica alla presentazione (concentrazioni di troponina cardiaca inferiori al 99° centile specifico del sesso), escludendo i pazienti che si sono presentati precocemente (≤2 ore dall’insorgenza del sintomo al prelievo iniziale), o quelli con un infarto miocardico ad elevazione del segmento ST.

Sottostudio Popolazione

Per valutare la generalizzabilità delle soglie di stratificazione del rischio abbiamo utilizzato campioni memorizzati di un sottostudio dello studio per confrontare le prestazioni di diversi saggi di troponina cardiaca I ad alta sensibilità (Abbott ARCHITECTSTATO e Siemens Atellica, Siemens Healthineers) e la troponina cardiaca ad alta sensibilità T (Roche Elycsys, Roche Diagnostics). I partecipanti hanno fornito il consenso informato per un ulteriore prelievo ematico e per la conservazione del sangue, come descritto in precedenza.20–22 La popolazione di analisi è stata definita nel sottostudio utilizzando gli stessi criteri di inclusione ed esclusione della popolazione di prova.

Test della troponina cardiaca

Come descritto in precedenza, il test della troponina cardiaca è stato eseguito alla presentazione e ripetuto 6 o 12 ore dopo l’insorgenza dei sintomi a discrezione del medico curante, in conformità alle linee guida nazionali e internazionali in uso durante l’arruolamento.19,23,24 In tutti i pazienti durante entrambe le fasi dello studio, la troponina cardiaca è stata misurata utilizzando l’ARCHITETTOSTATO saggio ad alta sensibilità troponina I (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Questo test ha un limite di rilevazione compreso tra 1,2 ng/L e 1,9 ng/L,25 e per coerenza con gli studi precedenti abbiamo definito questa come qualsiasi concentrazione <2 ng/L.26 Ai fini di questa analisi, a tutti i pazienti con una concentrazione di troponina non rilevabile è stato assegnato un valore di 1,0 ng/L. Il coefficiente di variazione tra i saggi è inferiore al 10% a 4,7 ng/L e le soglie diagnostiche specifiche per il sesso al 99° centile sono 16 ng/L per le donne e 34 ng/L per gli uomini.27 Le concentrazioni di troponina cardiaca I ad alta sensibilità sono state comunicate ai medici solo durante la fase di implementazione dello studio, ma date le soglie di stratificazione del rischio non sono state utilizzate per guidare le decisioni cliniche abbiamo messo in comune i dati di entrambe le fasi dello studio ai fini di questa analisi.

Nel sottostudio, i campioni sono stati analizzati anche utilizzando il saggio Siemens Atellica per la troponina cardiaca ad alta sensibilità I e il saggio Roche Elycsys per la troponina T ad alta sensibilità.5,22 Per questi test il limite di rilevazione è di 1,6 ng/L e 5 ng/L rispettivamente, e il limite di bianco per il test della troponina cardiaca T è di 3 ng/L. Per tutti e 3 i saggi, abbiamo valutato la performance della soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L, la soglia inferiore di <2 ng/L per la troponina cardiaca I, e <3 ng/L per la troponina T, in quanto queste soglie sono equivalenti al limite di rilevazione e al limite di bianco, rispettivamente.

Aggiudicazione della diagnosi di infarto miocardico

Le informazioni cliniche sono state raccolte da una cartella clinica elettronica standardizzata (TrakCare; InterSystems Corporation, Cambridge, MA) collegata a set di dati locali e nazionali. I dati elettrocardiografici, compresa l’interpretazione algoritmica, erano disponibili tramite acquisizione elettronica in un sottogruppo di pazienti (MUSE, GE Healthcare). Tutti i codici di interpretazione univoci generati da questo sistema (n=4291) sono stati esaminati da un panel di consenso che ha selezionato codici coerenti con possibili ischemie (n=180). Gli elettrocardiogrammi di esempio con questi codici sono stati poi rivisti in modo indipendente da almeno 2 medici per determinare l’affidabilità per l’ischemia miocardica clinicamente significativa. L’elenco finale di 119 codici (vedere l’appendice nel supplemento di dati online) è stato poi applicato alla popolazione dello studio con elettrocardiogrammi elettronici per determinare se l’ischemia miocardica era presente per ogni paziente.

Due medici del nostro comitato di valutazione hanno esaminato in modo indipendente tutte le informazioni cliniche per classificare i pazienti con una qualsiasi misurazione della troponina cardiaca ad alta sensibilità >99° centile su test seriali durante la presentazione dell’indice in conformità alla terza definizione universale dell’infarto miocardico.28 L’infarto del miocardio dopo la dimissione e tutti gli esiti del decesso sono stati inoltre giudicati in modo indipendente da 2 medici non vedenti in fase di studio ed eventuali disaccordi sono stati risolti da un terzo medico.

Risultati dello studio

Il risultato principale per la sicurezza è stato un infarto miocardico di tipo 1 o 4b durante la presentazione dell’indice, o un successivo infarto miocardico di tipo 1 o 4b o una morte cardiaca entro 30 giorni dalla presentazione dell’indice. L’esito secondario di sicurezza è stato un infarto miocardico di tipo 1 o 4b successivo o una morte cardiaca a 12 mesi. L’infarto miocardico di tipo 2 non è stato incluso nell’esito composito, poiché per definizione questi pazienti presentano condizioni alternative, spesso non cardiache, che determinano la necessità di ricovero in ospedale o di dimissioni.

Il numero e la proporzione di pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca ad alta sensibilità inferiori a 2 ng/L o 5 ng/L alla presentazione sono stati misurati per valutare l’efficacia di queste soglie di stratificazione del rischio. Gli esiti secondari della cateterizzazione cardiaca, dell’intervento coronarico e della nuova terapia medica sono stati raccolti da database locali e nazionali come descritto in precedenza.19

Analisi statistica

Le caratteristiche della linea di base sono riassunte come percentuali per variabili categoriali, medie (deviazione standard) o mediane (intervallo interquartile), a seconda dei casi. Il valore predittivo negativo è stato determinato utilizzando 2×2 tabelle per calcolare le percentuali di vero e falso negativo per l’esito primario, confrontando i pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca alla presentazione inferiori a 2 ng/L e inferiori alla soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L. Poiché ci aspettavamo che il valore predittivo negativo si avvicinasse al 100%, abbiamo stimato la proporzione campionando da una distribuzione di probabilità binomiale con un Jeffreys precedente, in quanto tali approcci hanno una buona copertura per proporzioni che si avvicinano a 0 o 1 (ß parametri di forma di distribuzione sia 0,5).29 L’analisi per stratificazione è stata utilizzata per confrontare le prestazioni in diversi sottogruppi. Per l’età, il valore predittivo negativo è stato calcolato per ogni valore di età intero tra i 20 e i 90 anni, e tracciato con una linea di best fit e 95% di CI. Il valore predittivo negativo è stato determinato separatamente anche in quelli con e senza precedenti di cardiopatia ischemica, diabete mellito, ictus, insufficienza cardiaca e insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 mL/min/1,73 m2 determinato dalla Dieta Modificata nell’equazione della malattia renale) o ischemia miocardica sull’elettrocardiogramma alla presentazione.

Per l’esito secondario, i tassi di infarto miocardico o di morte cardiaca sono stati confrontati in pazienti con concentrazione di troponina cardiaca alla presentazione inferiore a 2 ng/L, inferiore a 5 ng/L, e 5 ng/L al 99° centile specifico del sesso. In un’analisi post-hoc, abbiamo anche confrontato i tassi di infarto miocardico o di morte cardiaca in pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca tra queste soglie di stratificazione del rischio. La modellazione della regressione logistica per gli esiti primari e secondari è stata eseguita utilizzando come gruppo di riferimento pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca tra 5 ng/L e il 99° centile specifico del sesso. I rapporti di probabilità sono stati corretti per le differenze di età e sesso. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando R (versione 3.5.1).

Risultati

Lo studio ha arruolato 48-282 pazienti consecutivi (61±17 anni, 47% donne) in 10 ospedali in Scozia. Un totale di 32-837 pazienti (68%) sono rimasti nella popolazione analizzata (58±1 anni, 47% donne) dopo aver escluso quelli con concentrazioni di troponina cardiaca >99° centile alla presentazione (n=7795), e quelli che presentavano ≤2 ore di insorgenza del sintomo (n=6469) o con infarto miocardico da elevazione del segmento ST (n=925), e dove mancavano le concentrazioni di troponina cardiaca ad alta sensibilità alla presentazione (n=256; Figura I nel supplemento dati online).

Proporzione e caratteristiche dei pazienti identificati dalle soglie di stratificazione del rischio

Nella nostra popolazione analizzata, il 23-260 (71%) aveva una concentrazione di troponina cardiaca inferiore a 5 ng/L, e il 9577 (29%) era tra 5 ng/L e il 99° centile. C’erano 12-716 (39%) pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 2 ng/L alla presentazione. I pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca al di sotto di queste soglie di stratificazione del rischio erano più giovani, più probabilmente di sesso femminile, e avevano meno fattori di rischio cardiovascolare di quelli con concentrazioni di troponina tra 5 ng/L e il 99° centile (Tabella 1). Analogamente, l’uso di antiaggreganti piastrinici e la prevenzione secondaria sono stati meno frequenti nei pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 5 ng/L rispetto a quelli al di sopra di questa soglia. In quelli sotto i 2 ng/L, sono stati osservati tassi ancora più bassi di fattori di rischio cardiovascolare tra i pazienti più giovani, prevalentemente di sesso femminile, rispetto a quelli con concentrazioni di troponina 2-4 ng/L (Tabella I nel supplemento di dati solo on-line).

Tabella 1.Caratteristiche di base dei partecipanti, per presentazione hs-cTnI

Prestazioni diagnostiche delle soglie di stratificazione del rischio

Nella popolazione analizzata, l’1,6% (517 su 32-837) dei pazienti ha avuto un evento di esito primario di infarto del miocardio indice, o successivo infarto del miocardio o morte cardiaca entro 30 giorni dalla presentazione. Questa misura composita comprendeva 475 pazienti con un infarto miocardico di indice e 78 e 49 pazienti con un successivo infarto miocardico o morte cardiaca entro 30 giorni, rispettivamente. La maggior parte degli eventi compositi si è verificata in quelli con concentrazioni di troponina cardiaca tra 5 ng/L e il 99° centile, dove il tasso di eventi era del 4,8% (462 su 9577) a 30 giorni. Ci sono stati 55 eventi in 23-260 pazienti (0,2%) con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 5 ng/L, e 15 eventi nel sottogruppo di 12-716 pazienti (0,1%) inferiori a 2 ng/L. Di questi eventi compositi, la morte cardiaca entro 30 giorni si è verificata in 45 dei 9577 pazienti con concentrazioni di troponina tra 5 ng/L e il 99° centile (0,5%), 4 dei 23-260 pazienti meno di 5 ng/L (0,02%) e 1 paziente da 12-716 sotto i 2 ng/L (0,01%, Tabella 2).

Tabella 2.Modelli di regressione logistica per risultati di sicurezza a 30 giorni e 12 mesi, per presentazione hs-cTnI

Il valore predittivo negativo per l’esito primario a 30 giorni in pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori alla soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L alla presentazione era del 99,8% (95% CI, 99,7%-99,8%). Il valore predittivo negativo nel sottogruppo di pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca <2 ng/L è stato del 99,9% (95% IC, 99,8%-99,9%). Sebbene la prevalenza dell’esito primario variasse da un sito all’altro (range, 0,8%-2,1%), il valore predittivo negativo è rimasto costante in tutti i siti (Tabella II nel supplemento di dati solo on-line). Nei pazienti che presentavano entro 2 ore dall’insorgenza dei sintomi (n=6469), il valore predittivo negativo era più basso in entrambe le soglie (99,0% [95% IC, 98,7%-99,3%] per i pazienti <5 ng/L e 99,6% [95% IC, 99,3%-99,8%] per i pazienti <2 ng/L, Tabella III nel supplemento di dati solo online). Le matrici di confusione e altre metriche diagnostiche per le popolazioni di prova e di analisi sono mostrate nelle Tabelle IV e V nel supplemento di dati solo on-line.

Prestazioni diagnostiche delle soglie di stratificazione del rischio nei sottogruppi

La proporzione di pazienti con una concentrazione di troponina cardiaca inferiore alle soglie di 5 ng/L e 2 ng/L variava notevolmente in base all’età, ma il valore predittivo negativo di questi approcci alla stratificazione del rischio era identico in tutte le fasce d’età (Figura 1). Il limite inferiore dell’IC del 95% era >99,5% per entrambe le soglie anche nei pazienti più anziani. Nei pazienti di età superiore ai 65 anni (n=11-837), la percentuale identificata come basso rischio con una concentrazione di troponina ad alta sensibilità al di sotto della soglia di stratificazione del rischio di 2 ng/L è stata ridotta solo dell’11% (1303 di 11-837), rispetto al 46% (5463 di 11-837) con concentrazioni di troponina cardiaca <5 ng/L.

Figura 1.Figura 1. Prestazioni della troponina cardiaca I soglie di stratificazione del rischio per età. Valore predittivo negativo per l’esito primario dell’infarto miocardico o della morte cardiaca a 30 giorni in un intervallo di età con intervalli di confidenza del 95% (ombreggiato) per i pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 2 ng/L (grigio) e 5 ng/L (rosso) alla presentazione. Il valore predittivo negativo è stato calcolato per ogni valore di età intero compreso tra i 20 e i 90 anni, e tracciato con una linea di best fit e CI al 95%. Il grafico a barre mostra la percentuale di pazienti in ogni fascia di età di 5 anni con concentrazioni di troponina cardiaca al di sotto di ogni soglia.

Le stime centrali del valore predittivo negativo erano inferiori al 99,5% per entrambe le soglie di stratificazione del rischio in pazienti con una precedente storia di cardiopatia ischemica, diabete mellito, ictus, scompenso cardiaco e insufficienza renale, sebbene il limite superiore degli IC al 95% abbia superato il margine di sicurezza prestabilito del 99,5% (Figura 2). In quelli con elettrocardiogrammi elettronici disponibili e prove di ischemia miocardica, il valore predittivo negativo era del 99,6% (95% CI, 99,3%-99,9%) in quelli con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 5 ng/L e 99,7% (95% CI, 99,2%-100,0%) in quelli inferiori a 2 ng/L.

Figura 2.Sicurezza della troponina cardiaca I soglie di stratificazione del rischio per sottogruppi. Trama forestale che mostra il numero di pazienti in ogni sottogruppo, i veri negativi (TN) e i falsi negativi (FN) con il valore predittivo negativo (NPV) per l’esito primario, stratificato dai pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 2 ng/L (nero) e inferiori a 5 ng/L (rosso). *Dati di ischemia ECG disponibili in 7167/32-837 (22%) dei pazienti.

La percentuale di pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca al di sotto di entrambe le soglie era molto diversa in questi sottogruppi, ma in ogni sottogruppo con malattie cardiovascolari pregresse, almeno il doppio dei pazienti è stato identificato come a basso rischio utilizzando una soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L rispetto a 2 ng/L (Figura 3). Le procedure cardiache invasive e le modifiche ai farmaci cardiaci preventivi sono state raramente intraprese o avviate in seguito alla valutazione del reparto di emergenza(Tabella VI nel supplemento di dati online). Il cateterismo cardiaco si è verificato in meno di 1 paziente su 100 al di sotto di una delle due soglie e la nuova terapia antipiastrinica è stata avviata in meno di 1 su 25.

Figura 3.Figura 3. Percentuale di pazienti identificati come a basso rischio alle soglie di stratificazione del rischio <2 ng/L e <5 ng/L per sottogruppi. Figura 4. Percentuale di pazienti in ogni sottogruppo con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 2 ng/L (grigio) o 5 ng/L (rosso) alla presentazione.

Figura 1.Figura 1. Prestazioni delle soglie di stratificazione del rischio della troponina cardiaca I per età. Valore predittivo negativo per l’esito primario dell’infarto miocardico o della morte cardiaca a 30 giorni in un intervallo di età con intervalli di confidenza del 95% (ombreggiato) per i pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 2 ng/L (grigio) e 5 ng/L (rosso) alla presentazione. Il valore predittivo negativo è stato calcolato per ogni valore di età intero compreso tra i 20 e i 90 anni, e tracciato con una linea di best fit e CI al 95%. Il grafico a barre mostra la percentuale di pazienti in ogni fascia di età di 5 anni con concentrazioni di troponina cardiaca al di sotto di ogni soglia.

Figura 2.Sicurezza della troponina cardiaca I soglie di stratificazione del rischio per sottogruppi. Il diagramma a barre mostra il numero di pazienti in ogni sottogruppo, i veri negativi (TN) e i falsi negativi (FN) con il valore predittivo negativo (NPV) per l’esito primario, stratificato dai pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 2 ng/L (nero) e inferiori a 5 ng/L (rosso). *Dati di ischemia ECG disponibili in 7167/32-837 (22%) dei pazienti.

Figura 3.Figura 3. Percentuale di pazienti identificati come a basso rischio alle soglie di stratificazione del rischio <2 ng/L e <5 ng/L per sottogruppi. Figura 4. Percentuale di pazienti in ogni sottogruppo con concentrazioni di troponina cardiaca inferiori a 2 ng/L (grigio) o 5 ng/L (rosso) alla presentazione.

Risultati secondari di sicurezza a 12 mesi

Il successivo infarto del miocardio o morte cardiaca in seguito alla dimissione dall’ospedale si è verificato nel 2,0% (667 su 32-837) dei pazienti a 12 mesi. I tassi di evento erano simili tra i pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca alla presentazione inferiori a 2 ng/L e 5 ng/L (35 su 12 716 [0,3%] vs 161 su 23-260 [0,7%], rispettivamente), ed erano inferiori a quelli con concentrazioni di troponina cardiaca di 5 ng/L al 99° centile alla presentazione (506 su 9577 [5,3%]; Tabella 2 e Figura 4). Concentrazioni di troponina cardiaca inferiori erano associate a meno eventi successivi a 12 mesi; i pazienti con concentrazioni <2 ng/L avevano un tasso di eventi più basso rispetto a quelli con concentrazioni tra queste soglie (126 su 10 544 [1,2%], Figura II nel supplemento di dati solo on-line). Se si tiene conto delle sostanziali differenze di età e sesso tra questi gruppi, il rischio di un successivo infarto miocardico o di morte cardiaca a 12 mesi era inferiore dell’80% in quelli al di sotto di 2 ng/L (adjusted odds ratio, 0,20 [95% CI, 0,14-0,29]), e del 77% in quelli al di sotto di 5 ng/L (adjusted odds ratio, 0,23 [95% CI, 0,19-0,28]), rispetto ai pazienti con concentrazioni di troponina tra 5 ng/L e il 99° centile. Sia a 30 giorni che a 1 anno, le stime corrette del rischio di infarto miocardico e di morte cardiaca erano simili per i pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca <2 ng/L e <5 ng/L, e per i pazienti con concentrazioni tra queste soglie (adjusted odds ratio, 0.30 [95% CI, 0.24-0.36], Tabella VII nel supplemento di dati online).

Figura 4.Incidenza cumulativa di infarto miocardico o morte cardiaca a 12 mesi. Grafici stratificati per concentrazione di troponina cardiaca alla presentazione:(A) inferiore a 2 ng/L (grigio) e compresa tra 2 ng/L e 99° centile (blu);(B) inferiore a 5 ng/L (rosso) e compresa tra 5 ng/L e 99° centile (blu).

Figura 4.Incidenza cumulativa dell’infarto miocardico o della morte cardiaca a 12 mesi. Grafici stratificati per concentrazione di troponina cardiaca alla presentazione:(A) inferiore a 2 ng/L (grigio) e compresa tra 2 ng/L e 99° centile (blu);(B) inferiore a 5 ng/L (rosso) e compresa tra 5 ng/L e 99° centile (blu).

Prestazioni diagnostiche delle soglie di stratificazione del rischio per diversi test ad alta sensibilità

Nel nostro sottostudio, 1185 pazienti che presentavano più di 2 ore dall’insorgenza dei sintomi sono stati valutati con il test della troponina cardiaca I di Siemens Atellica e 1042 pazienti sono stati valutati con il test della troponina T di Roche Elecsys(Tabella VIII nel supplemento di dati online). Utilizzando il saggio Siemens, il 55% e il 15% dei pazienti presentavano una concentrazione di troponina cardiaca I <5 ng/L e <2 ng/L con un valore predittivo negativo del 99,3% (95% IC, 98,5%-99,8%) e 99,2% (95% CI, 97,4%-99,9%), rispettivamente. Per il test della troponina cardiaca T, il 46% e il 24% dei pazienti erano <5 ng/L e <3 ng/L alla presentazione, con un valore predittivo negativo del 99,1% (95% IC, 98,0%-99,7%) e 99,4% (95% CI, 98,2%-99,9%), rispettivamente (Tabella IX nelsupplemento di dati online).

Discussione

In questa prespecificata analisi secondaria dello studio High-STEACS, abbiamo valutato l’uso di soglie di stratificazione del rischio per la troponina cardiaca ad alta sensibilità I in 32-837 pazienti consecutivi con sospetta sindrome coronarica acuta. Riportiamo diversi risultati importanti per i medici che gestiscono i pazienti con questa presentazione comune. In primo luogo, in pazienti con almeno 2 ore di sintomi prima del test, una concentrazione di troponina cardiaca inferiore a 5 ng/L identifica un gruppo a bassissimo rischio di eventi cardiaci immediati o futuri, con un valore predittivo negativo superiore al 99,5%. In secondo luogo, questa performance viene mantenuta indipendentemente dall’età, dal sesso e dalla presenza di ischemia miocardica sull’elettrocardiogramma. In terzo luogo, utilizzando una soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L si identifica un numero di pazienti a basso rischio al momento della presentazione doppio rispetto al limite di rilevazione. In quarto luogo, il valore predittivo negativo dell’applicazione di una soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L è coerente con i test della troponina cardiaca I e T ad alta sensibilità. In quinto luogo, i pazienti con concentrazioni di troponina cardiaca superiori alla soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L, ma al di sotto della soglia diagnostica, rappresentano un gruppo ad alto rischio con un rischio 7 volte maggiore di infarto miocardico successivo o morte cardiaca nell’arco di 12 mesi rispetto a quelli al di sotto della soglia di stratificazione del rischio. Presi insieme, suggeriamo l’uso di stratificazione del rischio e di soglie diagnostiche separate per la troponina cardiaca, migliorerà sostanzialmente la nostra capacità di identificare i pazienti a rischio rispetto all’approccio binario utilizzato oggi nella pratica.

High-STEACS è il più grande studio clinico per valutare i pazienti consecutivi con sospetta sindrome coronarica acuta sospetta segnalata fino ad oggi.19 Questa analisi di 32-837 pazienti è più grande del numero combinato di pazienti provenienti da 30 studi di coorte osservazionali, che sono stati inclusi in 2 recenti meta-analisi retrospettive importanti di stratificazione del rischio utilizzando la troponina cardiaca ad alta sensibilità I e T.8,9 Il valore predittivo negativo della soglia di stratificazione del rischio di 5 ng/L per l’infarto miocardico o la morte cardiaca a 30 giorni è risultato essere del 99,5% (95% CI, 99,3%-99,6%) in 19 di queste coorti che utilizzano la troponina cardiaca I,8 che è simile al 99,8% (95% CI, 99,7%-99,8%) qui osservato, ed è stato del 99,3% (95% CI, 97,3%-99,8%) in 11 coorti che utilizzano la troponina cardiaca T.9 Nel complesso, questi risultati suggeriscono che una singola soglia di stratificazione del rischio potrebbe essere applicata in modo sicuro sia per i saggi di troponina cardiaca I che per la T ad alta sensibilità.

Le linee guida dell’American Heart Association/American College of Cardiology e della European Society of Cardiology per la gestione delle sindromi coronariche acute raccomandano la soglia diagnostica per l’infarto miocardico al 99° centile come limite appropriato per l’esclusione nei pazienti, tranne che nei presentatori precoci.3,30 Sono stati suggeriti approcci alternativi, come quelli descritti nel recente studio COMPASS-MI, che utilizza una serie di soglie in combinazione con test seriali e il cambiamento tra due misure di troponina cardiaca per stimare il valore predittivo negativo e positivo per i singoli pazienti.5 Come dimostrato nel nostro lavoro precedente, il guadagno in termini di efficacia derivante dall’aumento della soglia al di sopra di 5 ng/L è piccolo, e il valore predittivo negativo per il nostro risultato di sicurezza è inferiore al 99,5% a concentrazioni più elevate.19 Allo stesso modo, il percorso 0/1 ora raccomandato dalla Società Europea di Cardiologia utilizza soglie multiple, ma non il 99° centile per escludere ed escludere l’infarto del miocardio, alla presentazione o a 1 ora.30–32

Questi diversi approcci riconoscono che i pazienti senza lesioni miocardiche alla presentazione sono a rischio di eventi cardiovascolari; nel presente studio più di 1 paziente su 20 con troponina cardiaca misura tra la stratificazione del rischio e le soglie diagnostiche ha subito un successivo infarto miocardico o morte cardiaca entro 12 mesi dalla presentazione. La troponina è un marker continuo del rischio cardiovascolare e basse concentrazioni possono essere utilizzate per stimare il rischio cardiovascolare a lungo termine.33–35 Può essere utile per il processo decisionale clinico, ma i risultati devono essere interpretati nel contesto del singolo paziente e queste soglie non sono state ottimizzate a questo scopo. Tuttavia, ciò che è chiaro è che quelli con concentrazioni intermedie di troponina sono a più alto rischio di eventi futuri, e l’uso del 99° centile da solo non sembra essere una soglia appropriata per stratificare i pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta.

Ci sono diversi punti di forza nel nostro studio. Il disegno dello studio ha evitato distorsioni di selezione attraverso l’inclusione di pazienti consecutivi, garantendo che la nostra popolazione di analisi comprendesse sia individui a basso che ad alto rischio, una proporzione uguale di uomini e donne, pazienti che si presentavano al di fuori degli orari di routine, e quelli che avevano poche probabilità di sopravvivere. L’iscrizione è stata effettuata in 10 ospedali in Scozia, compresi i centri di assistenza secondaria e terziaria. Nonostante le differenze nella prevalenza dell’esito primario tra i vari siti, la percentuale di pazienti identificati come a basso rischio e la sicurezza della stratificazione del rischio con la troponina cardiaca è stata coerente tra i vari siti. All’interno del nostro sottostudio, abbiamo ulteriormente esplorato la generalizzabilità dei nostri risultati, dimostrando prestazioni diagnostiche equivalenti con la stessa soglia di stratificazione del rischio per altri saggi di troponina cardiaca I e T ad alta sensibilità. Utilizzando registri regionali e nazionali solidi e consolidati, ci siamo assicurati che il follow-up fosse completo in tutti i pazienti rimasti residenti in Scozia attraverso il collegamento delle cartelle cliniche elettroniche.36,37 Infine, tutti gli eventi primari o secondari sono stati giudicati secondo la definizione universale dell’infarto del miocardio.

Ci sono circa 20 milioni di presentazioni con sospetta sindrome coronarica acuta nei reparti di emergenza negli Stati Uniti e in Europa ogni anno.38 L’adozione di un approccio sicuro ed efficace per escludere l’infarto miocardico avrebbe un impatto considerevole sull’assistenza sanitaria. L’utilizzo di una soglia di stratificazione del rischio ottimizzata di 5 ng/L rispetto al limite di rilevazione (<2 ng/L) identifica il doppio dei pazienti a basso rischio. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti più anziani con malattie cardiovascolari accertate, dove la valutazione clinica della presunta probabilità è più impegnativa. La soglia di stratificazione del rischio ottimizzata mantiene un eccellente profilo di sicurezza in tutte le fasce d’età e identifica un numero di pazienti >65 anni 4 volte superiore a quello dei pazienti a basso rischio. È ben noto che le concentrazioni di troponina cardiaca aumentano con l’età39 dove riflettono la presenza e il controllo dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, come l’ipertensione arteriosa40 e ipercolesterolemia,25 il peso della malattia coronarica,26,27 placca vulnerabile,41 e ipertrofia ventricolare sinistra o fibrosi miocardica.42,43 Questa proprietà della troponina cardiaca come barometro dinamico della salute del cuore44 fornisce la base fisiopatologica per spiegare il suo potente ruolo nella stratificazione del rischio dei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta.39

Sebbene il profilo di sicurezza di entrambe le soglie di 5 ng/L e 2 ng/L appaia eccellente, sono necessari studi prospettici in cui i pazienti vengono valutati e le decisioni cliniche vengono guidate utilizzando questo approccio per garantire che i tassi di eventi molto bassi qui osservati non siano una conseguenza del ricovero in ospedale per ulteriori indagini e trattamenti. Nella nostra attuale analisi, confermiamo le nostre precedenti scoperte in pazienti che si presentano entro 2 ore dall’insorgenza dei sintomi e suggeriamo che i test seriali sono necessari nei presentatori precoci per mantenere l’altissimo valore predittivo negativo di questo approccio in tutti i gruppi di pazienti(Tabella III nel supplemento di dati solo on-line).6 In coloro che presentano più di 2 ore dall’esordio dei sintomi, abbiamo ulteriormente esplorato la performance delle soglie di stratificazione del rischio in tutti i sottogruppi. Nonostante le grandi dimensioni del nostro campione, è possibile che non siamo stati in grado di valutare la sicurezza in sottogruppi più piccoli, come quelli con una precedente storia di cardiopatia ischemica, diabete mellito, ictus, scompenso cardiaco e insufficienza renale. In questi sottogruppi, la stima centrale, ma non il limite superiore dell’IC per il valore predittivo negativo, era inferiore al 99,5% per entrambe le soglie di stratificazione del rischio. C’era evidenza di eterogeneità tra quelli con e senza cardiopatia ischemica precedente. Tuttavia, anche in quelli con fattori di rischio accertati o condizioni cardiovascolari, tutte le stime del valore predittivo negativo comprendevano il nostro margine di sicurezza prestabilito del 99,5%. La sicurezza e l’efficacia dell’introduzione di soglie di stratificazione del rischio nella pratica clinica è attualmente oggetto dello studio HiSTORIC (High-Sensitivity Cardiac Troponin on Presentation to Rule Out Myocardial Infarction; https://www.clinicaltrials.gov. Identificatore unico: NCT03005158), e nello studio LoDED (Limit of Detection of Troponin and ECG Discharge; ISRCTN 86184521).45

Ci sono alcuni limiti dello studio rilevanti per questa analisi. Non siamo stati in grado di segnalare l’uso di test diagnostici non invasivi nella popolazione dello studio e gli elettrocardiogrammi erano disponibili solo per una parte dei pazienti. Tuttavia, la nostra analisi mostra che il valore predittivo negativo della soglia di stratificazione del rischio ottimizzata e 2 ng/L era simile in presenza o meno di ischemia miocardica. In assenza di elevazione del segmento ST, altre anomalie sull’elettrocardiogramma sembrano essere meno importanti nei pazienti che hanno concentrazioni di troponina cardiaca molto basse. Questa analisi valuta la soglia di stratificazione del rischio di un singolo saggio di troponina, ma nel nostro sottostudio abbiamo fornito prove della coerenza di questo approccio per altri saggi di troponina cardiaca I e T ad alta sensibilità. Recenti rapporti sostengono anche la validità di questo approccio per i diversi saggi di troponina cardiaca I e T ad alta sensibilità.9,12,22,46 La precisione del saggio e la variazione analitica16,17 alla soglia di stratificazione del rischio è probabile che influenzi l’utilità clinica dell’utilizzo di concentrazioni di troponina cardiaca molto basse, e non abbiamo valutato le prestazioni del saggio o le implicazioni di una classificazione errata in questo caso. Sebbene lo studio sia stato condotto in 10 diversi ospedali in Scozia, tutti fanno parte di un unico sistema sanitario, e ulteriori studi sarebbero utili nei paesi in cui vengono eseguiti test cardiovascolari meno selettivi.47 Tuttavia, in precedenza abbiamo osservato una sicurezza e un’efficacia simili in una meta-analisi di 19 coorti in 9 paesi.8

In conclusione, l’uso di una soglia di stratificazione del rischio per la troponina cardiaca ad alta sensibilità I nella valutazione dei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta che presentano almeno 2 ore dall’insorgenza del sintomo identifica la maggioranza dei pazienti a basso rischio di eventi cardiovascolari immediati e futuri. L’utilizzo di una soglia di stratificazione del rischio ottimizzata di 5 ng/L rispetto a 2 ng/L, classifica il doppio dei pazienti a basso rischio. Sebbene la percentuale identificata come a basso rischio sia ridotta nei pazienti più anziani, la sicurezza di questo approccio viene mantenuta in tutti i pazienti, indipendentemente dall’età e dal sesso. L’adozione di soglie di stratificazione del rischio nella pratica clinica ha il potenziale di migliorare sia l’efficacia che la sicurezza della valutazione dei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta con grandi benefici per i pazienti e gli operatori sanitari.

Riconoscimenti

Gli autori ringraziano i ricercatori dell’Emergency Medicine Research Group di Edimburgo e dell’Edinburgh Clinical Trials Unit per il sostegno fornito durante lo svolgimento di questo studio.

Fonti di finanziamento

Questa sperimentazione è stata finanziata dalla British Heart Foundation (SP/12/10/29922) con il sostegno di un Research Excellence Award (RE/18/5/34216). CJW è stata sostenuta dal NHS Lothian attraverso l’Unità di Studi Clinici di Edimburgo. Abbott Laboratories ha fornito gratuitamente reagenti per il dosaggio della troponina cardiaca, calibratori e controlli. AA è supportata da una Lezione Clinica del Chief Scientist Office (PCL/18/05). AB, ASVS, DEN e NLM sono sostenuti dalla British Heart Foundation attraverso l’assegnazione di una borsa di studio (SS/CH/09/002/26360), di una borsa di ricerca clinica intermedia (FS/19/17/34172), di una cattedra (CH/09/002) e di una borsa di ricerca clinica senior (FS/16/14/32023), rispettivamente. DEN è il vincitore del Wellcome Trust Senior Investigator Award (WT103782AIA).

Informativa

NLM ha agito come consulente per Abbott Diagnostics, Siemens Healthineers e LumiraDx, e l’Università di Edimburgo ha ricevuto borse di ricerca da Abbott Diagnostics e Siemens Healthineers. Gli altri autori non segnalano alcun conflitto.

Materiale supplementare

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Fonte

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