Affrontare le esigenze critiche nella lotta per porre fine alla tubercolosi con strumenti e strategie innovative

Più di 130 anni dopo che Koch ha descritto per la prima volta il bacillo del tubercolo e il suo ruolo eziologico nella tubercolosi (TBC) alla Società Fisiologica di Berlino, la TBC è ancora responsabile di un terribile tributo umano ed è la principale singola causa di morte infettiva in tutto il mondo[1]. Nel settembre 2018, l’Assemblea Generale delle Nazioni Unite ha tenuto una riunione ad alto livello sulla tubercolosi durante la quale diversi capi di Stato e ministri della salute si sono impegnati a porre fine all’epidemia globale di tubercolosi entro il 2035, fissando obiettivi ambiziosi per la diagnosi e la cura dei casi, fornendo una terapia preventiva a coloro che sono più a rischio e facendo investimenti nella cura e nella ricerca sulla tubercolosi[2]. È chiaro che la modesta diminuzione dell’incidenza e della mortalità della TBC a livello mondiale negli ultimi anni deve essere accelerata per raggiungere gli obiettivi di “fine della TBC” per il 2035 [3]. Questo può essere raggiunto solo se si ottimizza l’implementazione degli attuali approcci al controllo della TBC e si sviluppano nuovi strumenti e strategie per la prevenzione, lo screening, la diagnosi e il trattamento della TBC. Questo numero speciale evidenzia l’ampiezza degli approcci attualmente disponibili, promettendo nuovi sviluppi e individuando alcune delle sfide ancora da affrontare.

Il potenziale di impatto delle nuove strategie non si limita all’intervento biomedico, ma include approcci sociali e socioeconomici per cambiare il paradigma del reperimento e del trattamento dei casi di TBC. In questo numero, Rubinstein e colleghi valutano il trasferimento di denaro condizionato come parte di una politica di sostegno sociale per promuovere l’adesione per migliorare i risultati del trattamento per i pazienti più vulnerabili di TBC[4]. Altri approcci con il potenziale di fare progressi sostanziali includono strategie per coinvolgere i fornitori di assistenza sanitaria privata per trovare i milioni di casi mancanti e indirizzare i pazienti in modo efficiente per ricevere un trattamento tempestivo e appropriato.

Questo numero dà anche un nuovo sguardo ai vecchi strumenti. In uno studio pragmatico randomizzato a gruppi, Hanrahan e colleghi hanno dimostrato che il tracciamento dei contatti, basato sullo screening dei sintomi e sul test Xpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA), non ha aumentato il tasso di inizio del trattamento della TBC rispetto allo screening basato sulla struttura[5]. Questi risultati evidenziano la necessità di un triage più sensibile e di test diagnostici e sollevano interrogativi sul ruolo dei sintomi come principale punto di ingresso per lo screening della TBC nei paesi ad alta incidenza dell’Africa subsahariana, dato il successo di una strategia di contact tracing che incorpora sia lo screening dei sintomi che la radiografia toracica in Vietnam[6].

I marcatori dell’ospite sono stati presi di mira soprattutto con approcci proteomici o trascrittomici nel perseguimento di un test di triage che potrebbe anche identificare i pazienti allo stadio di TBC incipiente, cioè in una fase asintomatica con malattia precoce. In questo numero, Khatri e colleghi hanno confrontato 16 firme trascrizionali su 24 set di dati che coprono le regioni geografiche dell’epidemia globale[7]. Sebbene il lavoro confermi la promessa di una firma trascrizionale di tre geni in particolare[8], la fattibilità della traduzione in un test di triage economico e facile da usare per l’uso nei Paesi in via di sviluppo ad alto carico di lavoro rimane elusiva, data la necessità di multiplexing e di quantificazione, sulla base dei costi della chimica PCR attualmente commercializzata e della strumentazione integrata. Un’applicazione come test TB incipiente per i paesi ad alto reddito, tuttavia, sta diventando sempre più realistica. È più probabile che un approccio proteomico si traduca in un test di triage a prezzi accessibili, a condizione che vengano presi di mira 3 o meno marcatori. Tuttavia, tutte le firme proteomiche pubblicate, comprese quelle di Scriba e dei colleghi, richiedono una convalida più ampia, considerando diverse co-infezioni, tra cui, ma non solo, l’HIV[9].

Quando si tratta di test biomarcatori non di sputo per diagnosi autonome, recenti pubblicazioni hanno dimostrato il potenziale del Lipoarabinomannano (LAM) per la rilevazione sensibile della TBC attiva[10]. L’impatto potenziale di questi nuovi e più sensibili test in cantiere può essere individuato dal lavoro di Huerga e colleghi in questo numero che mostra che l’unico test commerciale attualmente disponibile per il LAM, anche a sensibilità non ottimale, può avere un impatto significativo anche al di fuori dei gruppi di pazienti attualmente raccomandati dall’OMS[11]. Il valore del LAM come marcatore per il monitoraggio del trattamento nell’espettorato è evidenziato da Liu e colleghi[12]. Dato che sia i test di suscettibilità ai farmaci fenotipici che quelli genotipici (DST) sono limitati per i farmaci recentemente raccomandati per la TBC resistente ai farmaci (ad esempio, la bedaquilina), il miglioramento degli strumenti di monitoraggio del trattamento sta diventando ancora più importante.

I progressi nel trattamento della TBC negli ultimi anni sono stati limitati alla TBC multifarmaco-resistente (MDR) e a quella ampiamente resistente ai farmaci (XDR)[13,14], ma il trattamento della TBC farmaco-resistente comporta ancora regimi con una notevole tossicità e accorciare il trattamento della TBC farmaco-resistente è stato difficile[15]. In questo numero speciale, Savic e colleghi riferiscono di meticolose valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche sulla penetrazione dei farmaci nelle lesioni polmonari nei pazienti sottoposti a resezione polmonare, fornendo importanti informazioni su come una serie di agenti attualmente disponibili raggiungono o meno la sede della malattia [16]. Queste osservazioni saranno utili per progettare e valutare nuovi regimi e per comprendere il potenziale di nuovi agenti nel corso della valutazione preclinica.

I limiti del nostro armamentario terapeutico sono evidenti nel tasso di mortalità inaccettabile tra i pazienti sieropositivi coinfettati ospedalizzati con la tubercolosi. Gupta-Wright e colleghi descrivono lo sviluppo e la convalida di un semplice punteggio clinico, compreso il LAM delle urine, per identificare i pazienti co-infettati a più alto rischio di morte sia prima che dopo la dimissione[17]. Tuttavia, anche se potessimo identificare questi pazienti ad alto rischio, cambiare gli esiti dei pazienti con interventi precoci e più efficaci rimane una sfida importante.

I nostri limiti terapeutici mettono in evidenza la necessità critica di una prevenzione più efficace della TBC. Studi recenti dimostrano che sono possibili regimi di farmaci preventivi più brevi e semplificati[18]. In una prospettiva, Churchyard e Swindells discutono l’importanza delle strategie per affrontare l’infezione da TBC latente nelle popolazioni ad alto rischio e quindi perturbare un serbatoio di nuove infezioni nei Paesi ad alto carico[19]. In un’altra prospettiva, Vekemans e colleghi discutono alcune delle recenti scoperte nella ricerca di un vaccino efficace contro la TBC[20]. Questi includono i risultati positivi di 2 prove di vaccino del vaccino per subunità M72/AS01E e della rivaccinazione Bacille Calmette Guerin (BCG), che supportano i test di efficacia empirica sia per i nuovi candidati al vaccino che per i vaccini esistenti usando nuovi approcci[21,22]. Uno di questi nuovi approcci è la somministrazione di un vaccino aerosol al polmone, il sito dell’infezione. In questo numero, McShane e colleghi descrivono una sperimentazione medica sperimentale per esplorare vie alternative di vaccinazione aerosol e intradermica per aumentare la risposta immunitaria all’antigene 85A del Mycobacterium tuberculosis[23]. I risultati evidenziano l’importanza di comprendere le risposte immunitarie mucosali e sistemiche ai vaccini candidati aerosolizzati e la necessità di ottimizzare la tollerabilità di tali regimi di vaccinazione.

Collettivamente, questo numero speciale mette in evidenza il vivace campo della scoperta, degli studi clinici e della ricerca di implementazione che permetterà di raggiungere gli obiettivi di End TB dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Mentre ci sono molte promesse per quanto riguarda la nuova diagnostica, le biofirme, i farmaci, i vaccini e le strategie innovative di implementazione, questo numero speciale evidenzia anche che, sebbene abbiamo fatto molta strada da Koch, c’è ancora un lungo cammino da percorrere per piegare la curva su questa antica malattia.

References

1. Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift. 1882; 15:221-30.
2. . [cited 2019 Apr 9].Publisher Full Text
3. . [cited 2019 Apr 9].Publisher Full Text
4. Klein K, Bernachea MP, Iribarren S, Gibbons L, Chirico C, Rubinstein F. Evaluation of a social protection policy on tuberculosis treatment outcomes: A prospective cohort study. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002788. DOI
5. Hanrahan CF, Nonyane BAS, Mmolawa L, West NS, Siwelana T, Lebina L. Contact tracing versus facility-based screening for active TB case finding in rural South Africa: A pragmatic cluster randomized trial (Kharitode TB). PLoS Med. 2019; 16(4):e1002796. DOI
6. Fox GJ, Nhung NV, Marks GB. Household-Contact Investigation for Detection of Tuberculosis in Vietnam. N Engl J Med. 2018; 378(22):2141. DOI
7. Warsinske H, Vashisht R, Khatri P. Host-response-based gene signatures for tuberculosis diagnosis: A systematic comparison of 16 signatures. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002786. DOI | PubMed
8. Sweeney TE, Braviak L, Tato CM, Khatri P. Genome-wide expression for diagnosis of pulmonary tuberculosis: a multicohort analysis. Lancet Respir Med. 2016; 4(3):213-224. DOI | PubMed
9. Penn-Nicholson A, Hraha T, Thompson EG, Sterling D, Mbandi SK, Wall KM. Discovery and validation of a prognostic proteomic signature for tuberculosis progression: A prospective cohort study. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002781. DOI | PubMed
10. Sigal GB, Pinter A, Lowary TL, Kawasaki M, Li A, Matthew A. A Novel Sensitive Immunoassay Targeting the 5-Methylthio-d-Xylofuranose-Lipoarabinomannan Epitope Meets the WHO’s Performance Target for Tuberculosis Diagnosis. J Clin Microbiol. 2018; 56(12)DOI | PubMed
11. Huerga H, Mathabire Rucker SC, Cossa L, Bastard M, Amoros I, Manhiça I. Diagnostic value of the urine lipoarabinomannan assay in HIV-positive, ambulatory patients with CD4 below 200 cells/μl in 2 low-resource settings: A prospective observational study. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002792. DOI
12. Kawasaki M, Echiverri C, Raymond L, Cadena E, Reside E, Gler MT. Lipoarabinomannan in sputum to detect bacterial load and treatment response in patients with pulmonary tuberculosis: Analytic validation and evaluation in two cohorts. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002780. DOI | PubMed
13. Schnippel K, Ndjeka N, Maartens G, Meintjes G, Master I, Ismail N. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018; 6(9):699-706. DOI | PubMed
14. Conradie F, Diacon A, Howell P, Everitt D, Crook A, Mendel C, et al. Sustained high rate of successful treatment outcomes: Interim results of 75 patients in the Nix-TB clinical study of pretomanid, bedaquiline and linezolid. The 49th Union Conference on Lung Health. Hague, Netherlands; 2018.
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16. Strydom N, Gupta SV, Fox WS, Vie LE, Bang H, Lee M. Tuberculosis drugs’ distribution and emergence of resistance in patient’s lung lesions: A mechanistic model and tool for regimen and dose optimization. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002773. DOI | PubMed
17. Gupta-Wright A, Corbett EL, Wilson D, van Oosterhout JJ, Dheda K, Huerga H. Risk score for predicting mortality including urine lipoarabinomannan detection in hospital inpatients with HIV-associated tuberculosis in sub-Saharan Africa: Derivation and external validation cohort study. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002776. DOI | PubMed
18. Swindells S, Ramchandani R, Gupta A, Benson CA, Leon-Cruz J, Mwelase N. One Month of Rifapentine plus Isoniazid to Prevent HIV-Related Tuberculosis. N Engl J Med. 2019; 380(11):1001-1011. DOI | PubMed
19. Churchyard GJ, Swindells S. Controlling latent TB tuberculosis infection in high-burden countries: A neglected strategy to end TB. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002787. DOI | PubMed
20. Vekemans J, O’Brien KL, Farrar J. Tuberculosis vaccines: Rising opportunities. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002791. DOI | PubMed
21. Van Der Meeren O, Hatherill M, Nduba V, Wilkinson RJ, Muyoyeta M, Van Brakel E. Phase 2b Controlled Trial of M72/AS01(E) Vaccine to Prevent Tuberculosis. N Engl J Med. 2018; 379(17):1621-1634. DOI | PubMed
22. Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018; 379(2):138-149. DOI | PubMed
23. Manjaly Thomas Z-R, Satti I, Marshall JL, Harris SA, Lopez Ramon R, Hamidi A. Alternate aerosol and systemic immunisation with a recombinant viral vector for tuberculosis, MVA85A: A phase I randomised controlled trial. PLoS Med. 2019; 16(4):e1002790. DOI