Aggiornamento: Raccomandazioni ACIP per l’uso del vaccino contro l’influenza acuta quadrivalente dal vivo (LAIV4) – Stati Uniti, Stagione influenzale 2018-19

Il vaccino antinfluenzale vivo attenuato per via intranasale (LAIV) è stato inizialmente autorizzato negli Stati Uniti nel 2003 come formulazione trivalente (LAIV3) (FluMist, MedImmune, LLC). Il vaccino antinfluenzale vivo attenuato quadrivalente (LAIV4) (FluMist Quadrivalent, MedImmune) è stato autorizzato negli Stati Uniti dal 2012 ed è stato disponibile per la prima volta durante la stagione influenzale 2013-14, sostituendo LAIV3. Durante le stagioni influenzali 2016-17 e 2017-18, il Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) ha raccomandato di non utilizzare LAIV4 a causa delle preoccupazioni circa la scarsa efficacia contro i virus A(H1N1)pdm09 simili all’influenza che circolano negli Stati Uniti durante le stagioni 2013-14 e 2015-16 (1,2). Il 21 febbraio 2018, l’ACIP ha raccomandato che LAIV4 sia un’opzione per la vaccinazione antinfluenzale delle persone per le quali è appropriata per la stagione 2018-19 (3). Il presente documento fornisce una panoramica delle informazioni discusse nel processo decisionale che ha portato a questa raccomandazione. Una descrizione della metodologia e dei dati esaminati sarà inclusa nel materiale di base che integrerà le Raccomandazioni sull’influenza ACIP 2018-19, che sostituirà la dichiarazione sull’influenza ACIP 2017-18 (2), e che conterrà anche una guida per l’uso di LAIV4.

Prima della pandemia di influenza A(H1N1) del 2009, tre studi randomizzati hanno notato un’efficacia relativa superiore di LAIV3 rispetto al vaccino trivalente inattivato contro l’influenza (IIV3) nei bambini (4–6). Tuttavia, LAIV4 non ha dimostrato alcuna efficacia statisticamente significativa contro i virus simili all’influenza A(H1N1)pdm09 tra i bambini dai 2 ai 17 anni negli studi condotti negli Stati Uniti durante le stagioni 2013-14 e 2015-16 (7–12), durante il quale questi virus hanno predominato. Questa mancanza di efficacia è stata postulata come attribuibile alla ridotta idoneità replicativa dei virus dell’influenza A(H1N1)pdm09-like inclusi in LAIV4 durante quelle stagioni (A/California/7/2009 per il 2013-14 e A/Bolivia/559/2013 per il 2015-16) (13). Le indagini sulla causa potenziale di questa ridotta efficacia contro l’influenza A(H1N1)pdm09 hanno rivelato che questi virus LAIV hanno mostrato una ridotta replicazione nelle cellule epiteliali nasali umane, rispetto ai virus LAIV prepandemici dell’influenza A(H1N1). Per la stagione 2017-18, un nuovo virus influenzale A(H1N1)pdm09 simile all’influenza (A/Slovenia/2903/2015) è stato incluso in LAIV4, sostituendo A/Bolivia/559/2013. Tuttavia, la LAIV4 non è stata raccomandata per l’uso negli Stati Uniti durante il 2017-18 e non erano disponibili stime sull’efficacia degli Stati Uniti.

Metodi

I dati provenienti da tre fonti sono stati presentati all’ACIP per la discussione. Queste includevano 1) un’analisi dell’efficacia di LAIV4 e dei vaccini antinfluenzali inattivati per le stagioni 2013-14 fino al 2015-16 tra i bambini di età compresa tra i 2 e i 17 anni, utilizzando i dati raccolti da cinque studi osservazionali statunitensi (3); 2) una revisione sistematica della letteratura pubblicata sull’efficacia della LAIV3 e della LAIV4 tra i bambini nelle stagioni dal 2010-11 al 2016-17 (3); e 3) uno studio condotto dal produttore che ha valutato la dispersione virale e l’immunogenicità associata a LAIV4 contenente il nuovo virus dell’influenza A(H1N1)pdm09-like (A/Slovenia/2903/2015) tra i bambini americani di età compresa tra 24 mesi e <4 anni (14).

Riepilogo dei dati esaminati

L’esame dei dati sull’efficacia della LAIV per le stagioni precedenti negli Stati Uniti conferma un’efficacia bassa o nulla di significativo della LAIV contro virus simili all’influenza A(H1N1)pdm09. Tuttavia, la LAIV è stata generalmente efficace contro i virus dell’influenza B ed è stata di efficacia simile alla IIV contro i virus dell’influenza A(H3N2). Al momento della revisione non erano disponibili stime di efficacia per l’attuale formulazione di LAIV4 contenente A/Slovenia/2903/2015 contro virus simili all’influenza A(H1N1)pdm09 (3).

I dati presentati dal produttore indicano che il nuovo virus LAIV4 dell’influenza A(H1N1)pdm09 simile all’influenza, A/Slovenia/2903/2015, è stato eliminato da una percentuale maggiore di bambini nei giorni da 4 a 7 dopo la prima di 2 dosi di vaccino. A/Slovenia/2903/2015 ha indotto risposte anticorpali significativamente più elevate rispetto al suo predecessore, A/Bolivia/559/2013. I tassi di sieroconversione a A/Slovenia/2903/2015 sono stati paragonabili a quelli ottenuti in risposta ai ceppi di influenza A(H1N1) LAIV prepandemica utilizzati durante le stagioni in cui il vaccino è stato osservato efficace contro i virus influenzali A(H1N1) (14).

Il produttore ha anche riassunto le informazioni delle precedenti presentazioni all’ACIP riguardanti le nuove tecniche di valutazione del virus del vaccino candidato che sono state impiegate nella loro indagine per identificare la causa della bassa efficacia del LAIV4, e come queste tecniche saranno utilizzate in futuro (14,15). In particolare, è stato riferito che per la valutazione e la selezione dei virus candidati al vaccino da inserire nel LAIV4 saranno utilizzati due metodi aggiuntivi, che saranno condivisi ogni anno con la Food and Drug Administration. L’idoneità replicativa dei ceppi candidati sarà valutata in colture di cellule epiteliali nasali umane. I metodi precedenti che utilizzavano uova e la coltura cellulare di rene canino Madin-Darby (MDCK) non sono risultati essere predittivi della replicazione dei virus LAIV A(H1N1)pdm09 simili all’influenza nelle cellule umane. Inoltre, l’infettività dei virus del vaccino sarà quantificata utilizzando sia la dose infettiva di coltura tissutale al 50% (TCID50) che il test di focalizzazione fluorescente (FFA), invece del solo FFA. Mentre l’FFA misura l’espressione degli antigeni virali sulla superficie cellulare e non richiede cicli multipli di replicazione virale, il TCID50 misura la diffusione del virus vaccino tra le cellule attraverso cicli di replicazione sostenuti. La valutazione dei virus influenzali A(H1N1)pdm09 simili all’influenza utilizzati nei vaccini 2013-14 (A/California/7/2009) e 2015-16 (A/Bolivia/559/2013) ha rivelato che i titoli virali ottenuti tramite TCID50 erano sostanzialmente inferiori a quelli ottenuti tramite FFA, indicando che questi virus erano meno in grado di sostenere cicli multipli di replicazione. Per A/Slovenia/2903/2015, i titoli ottenuti tramite questi due metodi sono simili ed erano paragonabili a quelli associati ai virus A(H1N1) dell’influenza prepandemica con efficacia nota (15).

Discussione

Le analisi dei dati dal 2010-11 al 2016-17 indicano che LAIV è stato efficace contro i virus B dell’influenza e che l’efficacia contro i virus A(H3N2) dell’influenza è stata simile a quella dei vaccini antinfluenzali inattivati. Durante questo periodo, LAIV è stato scarsamente efficace nei bambini dai 2 ai 17 anni contro i virus dell’influenza A(H1N1)pdm09 negli Stati Uniti. I dati sulla dispersione e sull’immunogenicità forniti dal produttore suggeriscono che il nuovo virus influenzale A(H1N1)pdm09-like incluso nell’attuale LAIV4, A/Slovenia/2903/2015, ha migliorato l’idoneità replicativa rispetto ai precedenti ceppi di vaccino LAIV4 influenza A(H1N1)pdm09-like. Tuttavia, non erano ancora disponibili stime di efficacia pubblicate per questa formulazione del vaccino contro i virus dell’influenza A(H1N1)pdm09, poiché l’influenza A(H3N2) e i virus dell’influenza B sono stati predominanti durante la stagione 2017-18 dell’emisfero settentrionale.

L’efficacia dei vaccini antinfluenzali varia ed è influenzata da molti fattori, tra cui l’età e lo stato di salute del ricevente, il tipo e sottotipo di influenza, la storia della vaccinazione antinfluenzale precedente e il grado di corrispondenza antigenica tra il vaccino e i virus in circolazione. È possibile che l’efficacia del vaccino differisca anche tra i diversi prodotti vaccinali individuali (ad esempio, diversi IIV); tuttavia, per la maggior parte dei vaccini mancano dati di efficacia comparativa specifici per prodotto. Anche se la copertura nazionale statunitense di vaccinazione antinfluenzale tra i bambini non è diminuita sostanzialmente nel complesso durante la stagione 2016-17 (la prima stagione in cui è stato raccomandato di non utilizzare LAIV) (3), la copertura vaccinale complessiva rimane subottimale. Ulteriori opzioni per la vaccinazione dei bambini, compreso l’uso di vaccini non iniettabili come LAIV4, potrebbero fornire un mezzo per migliorare la copertura, in particolare in contesti scolastici.

Raccomandazione dell’ACIP

Per la stagione influenzale 2018-19 degli Stati Uniti, i fornitori possono scegliere di somministrare qualsiasi vaccino antinfluenzale autorizzato e adatto all’età (IIV, vaccino antinfluenzale ricombinante [RIV], o LAIV4). La LAIV4 è un’opzione per coloro per i quali è altrimenti appropriata. Non viene espressa alcuna preferenza per alcun prodotto vaccinale antinfluenzale. ACIP continuerà a rivedere i dati relativi all’efficacia della LAIV4 non appena saranno disponibili. I fornitori devono essere consapevoli del fatto che l’efficacia della LAIV4 aggiornata contenente A/Slovenia/2903/2015 contro i virus A(H1N1)pdm09 simili all’influenza attualmente in circolazione non è ancora nota.

References

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13. Potential causes of the decreased effectiveness of the influenza A(H1N1)pdm09 strain in live attenuated influenza vaccines [Letter]. Euro Surveill. 2016; 21PubMed
14. CDC. 2018.
15. CDC. 2017.