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Associazione di testosterone geneticamente previsto con tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio: studio di randomizzazione mendeliana in UK Biobank

Luo S, Au Yeung SL, Zhao JV, Burgess S, Schooling CM, et al. - 6 Marzo 2019
traduzione a cura di Aggiornamenti in Medicina

Introduzione

Le vendite di testosterone sono aumentate di 12 volte a livello globale dal 2000 al 2011,1 con notevoli incrementi in Nord America.1 Negli Stati Uniti, gli uomini più anziani sono stati probabilmente presi di mira oltre agli uomini che richiedono un trattamento medico indicato per i bassi livelli di testosterone.12 Le prescrizioni della terapia sostitutiva del testosterone (TRT) negli Stati Uniti sono diminuite del 50% tra il 2013 e il 2016,3 ma rimangono ben al di sopra dei livelli necessari per il trattamento dell’ipogonadismo patologico.4 Dal 1970, l’uso di steroidi anabolizzanti si è diffuso dagli atleti alla popolazione generale,5 con un tasso di prevalenza di vita del 6,4% per gli uomini.6

Studi osservazionali sull’associazione del testosterone endogeno misurato con malattie cardiovascolari generali e specifiche, tra cui tromboembolismo,789infarto del miocardio,10 e insufficienza cardiaca,11 sono di difficile interpretazione.12131415Questi studi sono intrinsecamente aperti a confondere con l’obesità e la cattiva salute, che potrebbero ridurre il testosterone1617 e sono cause ben accertate di malattie cardiovascolari.1819Pertanto, dagli studi osservazionali non è chiaro se il testosterone abbia un ruolo o sia un indicatore di cattiva salute generale,17 in particolare perché il testosterone potrebbe essere influenzato da alcuni trattamenti cardioprotettivi.20 Gli studi di farmacopidemiologia dei farmaci sono aperti a sottili pregiudizi legati al tempo, come il tempoimmortale21, che non sempre sono presi in considerazione negli studi sulla TRT.22 Gli studi sulla TRT che utilizzano l’autoconfronto per evitare confusioni e distorsioni legate al tempo hanno suggerito che la TRT potrebbe aumentare l’infarto del miocardio23 ed eventualmente gli eventi cardiovascolari.24 Gli studi randomizzati controllati con placebo della TRT sono limitati nelle dimensioni e nella scala. Pertanto, le revisioni sistematiche e le meta-analisi di studi randomizzati controllati sono di solito troppo piccole per essere definitive nel complesso o per qualsiasi tipo specifico di malattiacardiovascolare25 , anche se sono stati riscontrati effetti avversi della TRT sul tromboembolismo.26 Le recenti linee guida della Società Endocrina per la pratica clinica raccomandano contro la TRT negli uomini con ictus, infarto del miocardio o trombofilia.27 A nostra conoscenza, il nuovo studio TRAVERSE (studio per valutare l’effetto della TRT sull’incidenza di importanti eventi cardiovascolari avversi e misure di efficacia negli uomini con ipogonadismo; clinicaltrials.gov, NCT03518034) è il primo studio TRT con potenza adeguata per valutare gli eventi cardiovascolari. Lo studio è progettato per valutare i principali eventi cardiovascolari avversi (infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari) in 6000 uomini nell’arco di cinque anni; è improbabile che fornisca prove definitive su specifiche malattie cardiovascolari e ci vorranno diversi anni per completarlo.

Quando il ruolo della TRT è fortemente dibattuto ma le prove sperimentali sono limitate, la randomizzazione mendeliana che utilizza varianti genetiche come variabili strumentali può supportare le inferenze causali sugli effetti dei fattori di rischio modificabili.282930La randomizzazione mendeliana è meno suscettibile di confondere rispetto agli studi osservazionali tradizionali perché le varianti genetiche sono assegnate in modo casuale al momento del concepimento. Pertanto, la randomizzazione mendeliana si trova all’interfaccia tra gli studi sperimentali e quelliosservazionali30 e può essere utilizzata per ottenere prove a sostegno di un potenziale effetto causale o di potenziali obiettivi degli interventi.30 Tuttavia, gli studi di randomizzazione mendeliana forniscono gli effetti delle esposizioni nel corso della vita e quindi le stime numeriche degli effetti forniscono una guida piuttosto che il livello esatto di un intervento richiesto.30 Un precedente studio di randomizzazione mendeliana adeguatamente alimentato ha trovato prove preliminari che il testosterone endogeno è dannoso per la cardiopatia ischemica e l’ictus ischemico, soprattutto negli uomini.31 Per chiarire il ruolo del testosterone in altri tipi di malattie cardiovascolari, che potrebbero avere cause diverse,32 abbiamo valutato l’effetto del testosterone endogeno su ulteriori condizioni cardiovascolari nei partecipanti alla Biobanca britannica: tromboembolia a causa delle prove di studi controllati randomizzati e di avvertimenti specifici da parte della Food and Drug Administration e Health Canada,333435degli Stati Uniti, perché può essere una sequela di infarto cardiaco; e infarto del miocardio per la specificità. Abbiamo convalidato le nostre scoperte, quando possibile, utilizzando i consorzi disponibili al pubblico. Abbiamo anche considerato se le associazioni dei predittori genetici del testosterone endogeno con le malattie cardiovascolari studiate variano a seconda del sesso, perché gli uomini hanno livelli di testosterone endogeno più elevati rispetto alle donne.

Metodi

Abbiamo condotto uno studio di randomizzazione mendeliana su due campioni. L’analisi delle variabili strumentali con strumenti genetici presuppone che le varianti genetiche che prevedono l’esposizione non siano associate ai fattori che confondono l’esposizione e la relazione di esito; esse sono associate solo all’esito attraverso l’esposizione (ipotesi di restrizione di esclusione). Abbiamo ottenuto i predittori genetici del testosterone sierico dal più grande studio di associazione a livello di genoma disponibile e abbiamo utilizzato la UK Biobank per valutare le associazioni di questi predittori con tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio.36 Abbiamo convalidato i nostri risultati utilizzando lo studio di associazione basato sui genomi CARDIoGRAMplusC4D 1000 Genomi.37

Partecipanti

Predittori genetici del testosterone endogeno

Abbiamo ottenuto i predittori genetici del testosterone endogeno da uno studio di associazione a livello genomico del testosterone trasformato nel siero del tronco, condotto su 3225 uomini di origine europea di età compresa tra i 50 e i 75 anni. Questi uomini hanno acconsentito a partecipare a studi genetici nella riduzione da Dutasteride degli eventi del cancro alla prostata (REDUCE) studio randomizzato controllato.38 Questo studio escludeva gli uomini che avevano usato qualsiasi forma di TRT negli ultimi 12 mesi. Le caratteristiche di base dei partecipanti che hanno acconsentito e non hanno acconsentito agli studi genetici erano simili. Il testosterone nel siero è stato misurato mediante cromatografia liquida ad alto flusso turbolento accoppiato con la spettrometria di massa tandem, con sensibilità e specificità che soddisfacevano i criteri di accettazione.39 Il testosterone medio era 15,55 nmol/L con una deviazione standard di 6,12,38 Il BeadChip Illumina HumanOmniExpress (San Diego, CA, USA) è stato utilizzato per la genotipizzazione e l’imputazione a un set di riferimento che combina 1000 Genomi pilota 1 e HapMap3. Sono state escluse le varianti con frequenza di allele minore inferiore a 0,01, tasso di chiamata inferiore al 95% o che si discostano dall’equilibrio di Hardy-Weinberg (P<0,001).38

Varianti in due regioni di gene autosomico(JMJD1C a 10q21 e SHBG a 17p13) sono stati identificati come associati con testosterone siero al genoma significato ampio.38 Le varianti di piombo in queste regioni geniche spiegano circa l’1,1%(JMJD1C) e l’1,4%(SHBG) della varianza del testosterone sierico.38 Come in uno studio precedente, abbiamo iniziato con elenchi completi di varianti mappate a JMJD1C (661) e SHBG (325). Le varianti sono state controllate per verificarne la validità come variabili strumentali utilizzando i dati a livello individuale della UK Biobank, secondo i seguenti criteri di esclusione: le informazioni sull’imputazione hanno un punteggio inferiore a 0.6; scostamento dall’equilibrio Hardy-Weinberg alla significatività corretta di Bonferroni; o violazione dell’ipotesi mendeliana di randomizzazione che la variante genetica non debba essere correlata a fattori che potrebbero confondere qualsiasi associazione con i risultati, tra cui l’età di riferimento, l’indice di massa corporea, lo stato socioeconomico (indice di Townsend e livello di istruzione), e fattori di stile di vita (fumo e alcol) alla significatività corretta di Bonferroni. Delle restanti varianti genetiche, abbiamo selezionato quelle con il valore P più basso con una correlazione al quadrato (r2) inferiore a 0,4. Le correlazioni specifiche per la popolazione tra le varianti sono state stimate da LDlink40 utilizzando il Progetto 1000 Genomi (fase 3). Abbiamo allineato l’allele effetto di ogni variante genetica sul testosterone sierico aumentando l’allele.

Associazioni genetiche con tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio

La Biobanca britannica ha reclutato circa 500.000 partecipanti di età compresa tra i 40 e i 69 anni nel 2006-10. I partecipanti hanno fornito campioni biologici, hanno compilato questionari, sono stati sottoposti a valutazioni e hanno fatto condurre colloqui a un’infermiera. Il follow-up è stato effettuato utilizzando il collegamento con tutti gli incontri del servizio sanitario e i dati sulla mortalità sono in corso.41 Abbiamo utilizzato i dati della UK Biobank forniti dall’aggiornamento dell’11 aprile 2018. La genotipizzazione è stata effettuata con due array molto simili di Affymetrix (Santa Clara, California): l’array BiLEVE del Regno Unito e l’array Axiom della UK Biobank. È stata effettuata l’imputazione del genotipo a un set di riferimento che combina l’aplotipo UK10K e i pannelli di riferimento dell’Haplotype Reference Consortium.42 Per ridurre la confusione per stratificazione della popolazione, abbiamo limitato la nostra analisi ai partecipanti di ascendenza britannica bianca ed escluso i partecipanti per i seguenti motivi: consenso ritirato; disadattamento del sesso (derivato dal confronto tra sesso genetico e sesso riportato); aneuploidia del cromosoma sessuale; genotipizzazione di scarsa qualità (tasso mancante >1,5%); o eccesso di parentela (>10 parenti putativi di terzo grado).

Lo studio di associazione basato sui 1000 genomi CARDIoGRAMplusC4D 1000 Genomi è una meta-analisi di 48 studi sull’infarto del miocardio (pazienti, n=43-676; controlli, n=128-199) di persone di origine prevalentemente europea (circa il 77%) imputati utilizzando il set di formazione 1000 Genomi fase 1 v3 con 38 milioni di varianti.37 L’infarto del miocardio è stato definito sulla base della diagnosi clinica (ICD-9 o ICD-10: classificazione internazionale delle malattie, 9° o 10° revisione) e dei risultati ecocardiografici.37 Le associazioni genetiche sono state adattate alle covariate specifiche dello studio e al controllo genomico.

Esposizione

L’esposizione è stata geneticamente prevista, log trasformato siero testosterone (nmol/L).

Risultati

Abbiamo definito tromboembolia (tromboembolia venosa, embolia arteriosa e trombosi), insufficienza cardiaca e infarto miocardico acuto nella Biobanca britannica sulla base dell’autoperizia alla base o del successivo record di collegamento con la diagnosi primaria degli episodi ospedalieri e la causa primaria della morte. Per l’infarto miocardico sono state utilizzate le definizioni algoritmiche sviluppate dal gruppo di valutazione degli esiti cardiaci della Biobanca britannica.43 Abbiamo sviluppato algoritmi di classificazione per tromboembolismo e scompenso cardiaco utilizzando le classificazioni raccomandate dalla UKBiobank44 , come indicato nella tabella supplementare 1.

Analisi della sensibilità

Come analisi di sensibilità, abbiamo usato varianti genetiche nella regione del gene SHBG per prevedere il testosterone endogeno. Queste varianti genetiche potrebbero dare stime prudenti a causa degli effetti pleiotropici della globulina legante l’ormone sessuale, che potrebbe violare l’ipotesi di restrizione dell’esclusione.31 Come ulteriore analisi di sensibilità, abbiamo ripetuto lo studio della globulina legante l’ormone sessuale (potenzialmente prevista da varianti nelle regioni dei geni JMJD1C e SHBG ) ottenuto da uno studio di associazione a livello genomico di 14938 uomini e 13 899 donne, per lo più di origine europea.45

Analisi statistica

Abbiamo ottenuto associazioni di varianti genetiche con i risultati della biobanca britannica utilizzando la regressione logistica regolata per i primi 10 componenti principali, l’età, il sesso (se pertinente) e la matrice di genotipizzazione. Stime di ponderazione della varianza inversa con effetti fissi che tengono conto delle correlazioni tra varianti genetiche sono state utilizzate per le varianti della regione del gene JMJD1C che predice il testosterone e per le varianti della regione del gene SHBG che predice la globulina legante l’ormone sessuale. Per le varianti che predicono il testosterone dalla regione del gene SHBG, abbiamo usato l’analisi dei componenti principali che spiega il 99% della varianza genetica della matrice di correlazione ponderata per stabilizzare le stime.46

Per valutare la possibilità di un pregiudizio derivante dalla violazione dell’ipotesi di restrizione di esclusione dell’analisi delle variabili strumentali, abbiamo considerato separatamente le varianti di ogni regione genica, perché le varianti della regione genica SHBG potrebbero operare attraverso la globulina legante l’ormone sessuale e il testosterone. Poiché stiamo usando varianti correlate da singole regioni geniche, abbiamo usato la statistica Q47 per identificare la presenza di potenziale pleiotropia.

Abbiamo effettuato analisi utilizzando i pacchetti MendelianRandomisation e TwoSampleMR nella piattaforma software R versione 3.4.3 (R Development Core Team, Vienna, Austria). Il codice software in R per l’implementazione dell’analisi di randomizzazione mendeliana, inclusa l’analisi dei componenti principali, è fornito nella nota supplementare. Riportiamo i valori P su due lati, con una correzione per i test multipli per essere prudenti utilizzando un valore P di 0,05/3=0,017, perché i tre esiti della malattia (tromboembolismo, scompenso cardiaco e infarto del miocardio) potrebbero non rappresentare lo stesso fenotipo di fondo. I calcoli di potenza sono stati eseguiti utilizzando l’approssimazione che la dimensione del campione per l’analisi di una variabile strumentale si confronta con quella della stessa analisi di regressione con la dimensione del campione divisa per la r2 per la variante genetica sull’esposizione,48 utilizzando uno strumento online(https://sb452.shinyapps.io/power/).49

Coinvolgimento del paziente e del pubblico

Questa ricerca è stata fatta senza il coinvolgimento del pubblico. I partecipanti non sono stati invitati a commentare il progetto dello studio e non sono stati consultati per sviluppare risultati rilevanti o interpretare i risultati. I partecipanti non sono stati invitati a contribuire alla stesura o alla redazione di questo documento per garantire la leggibilità e l’accuratezza.

Risultati

Abbiamo valutato la validità delle varianti genetiche come variabili strumentali in termini di qualità dell’imputazione, equilibrio Hardy-Weinberg e associazioni con potenziali confonditori, e abbiamo trovato che le seguenti varianti soddisfano i criteri di inclusione: 234 di 661 varianti nella regione del gene JMJD1C che predice il testosterone endogeno; una variante nella regione del gene JMJD1C che predice la globulina legante l’ormone sessuale non è stata inclusa; 286 di 325 varianti nella regione del gene SHBG che predice il testosterone; e otto di nove varianti nella regione del gene SHBG che predice la globulina legante l’ormone sessuale. Dopo aver escluso le varianti altamente correlate, sono rimaste nove varianti che predicono il testosterone dalla regione del gene JMJD1C, 21 varianti che predicono il testosterone dalla regione del gene SHBG e sette varianti che predicono la globulina legante l’ormone sessuale della regione del gene SHBG. Le figure supplementari 1-3 sono diagrammi di flusso che illustrano la selezione delle varianti genetiche. Le varianti genetiche per ogni analisi sono presentate nelle tabelle supplementari 2-4.

Dei 502-642 partecipanti alla Biobanca britannica, 442-698 (88%) erano britannici bianchi. Dopo l’applicazione del campione e del controllo di qualità genetica, sono rimasti 392-38 partecipanti (179-929 uomini, 212-109 donne), con un’età media di 56,9 anni (uomini 57,2, donne 56,7). Di questi 392-38 partecipanti, 13691 hanno avuto tromboembolismo (6208 uomini, 7483 donne), 1688 hanno avuto un’insufficienza cardiaca (1186, 502), e 12 882 hanno avuto un infarto del miocardio (10 136, 2746). Alcuni partecipanti hanno avuto comorbidità. Lo studio ha avuto l’80% di potere di rilevare un rapporto di probabilità complessiva di 1,24 per unità di cambiamento del siero log testosterone per tromboembolismo, un rapporto di probabilità di 1,65 per l’insufficienza cardiaca, e un rapporto di probabilità di 1,24 per l’infarto del miocardio nel Regno Unito Biobank. Tuttavia, nello studio CARDIoGRAMplusC4D 1000 Genomes based, il rapporto di probabilità era di 1,15 per l’infarto del miocardio (figura 4 supplementare).

Latabella 1 mostra che il testosterone sierico previsto da nove varianti genetiche della regione del gene JMJD1C negli uomini della biobanca britannica è stato associato positivamente con tromboembolia (odds ratio 2,09, intervallo di confidenza del 95% da 1,27 a 3,46) e insufficienza cardiaca (7,81, da 2,56 a 23,81), ma non con l’infarto del miocardio (1,17, da 0,78 a 1,75). Il testosterone geneticamente previsto era nominalmente associato ad un rischio più elevato di infarto del miocardio (1,37, da 1,03 a 1,82) nello studio CARDIoGRAMplusC4D 1000 Genomi, con una stima di entità simile a quella della UK Biobank (1,11, da 0,77 a 1,58), che ha meno casi. La statistica Q ha solo suggerito una possibile eterogeneità per l’associazione con l’infarto del miocardio nella Biobanca del Regno Unito. In generale, abbiamo trovato relazioni dose-risposta del testosterone con i risultati che erano coerenti con le stime, come mostra la figura supplementare 5. Questa figura fornisce le associazioni genetiche con il testosterone contro le associazioni genetiche con gli esiti, nel complesso e per sesso.

Risultato, fonte dei dati e sesso dei partecipanti N. di casi Ponderazione della varianza inversa Q statistica
Quoziente di probabilità (95% CI) Valore P Eterogeneità Valore P
Insufficienza cardiaca
Biobanca del Regno Unito
Uomini 1186 7,81 (da 2,56 a 23,81) 0.001* 9.57 0.30
Donne 502 0,53 (da 0,10 a 2,95) 0.47 6.00 0.65
Totale 1688 3,52 (1,38 a 8,95) 0.01* 12.66 0.12
Tromboembolismo
Biobanca del Regno Unito
Uomini 6208 2,09 (da 1,27 a 3,46) 0.004* 5.62 0.69
Donne 7483 1,49 (da 0,94 a 2,35) 0.09 1.10 0.99
Totale 13 691 1,74 (1,24 a 2,44) 0.001* 2.18 0.98
Infarto del miocardio
Biobanca del Regno Unito
Uomini 10 136 1,17 (da 0,78 a 1,75) 0.44 18.82 0.02
Donne 2746 0,91 (da 0,43 a 1,91) 0.80 1.82 0.99
Totale 12 882 1,11 (da 0,77 a 1,58) 0.58 13.58 0.09
CARDIoGRAMplusC4D 1000 GWAS a base di genomi
Tutto il resto 43 676 1,37 (1,03 a 1,82) 0.03† 4.56 0.80
Entrambi
Tutto il resto 56 558 1,26 (1,01 a 1,57) 0.04† NA NA
†.Stime di randomizzazione mendeliana per l’effetto del testosterone (previsto da varianti della regione del gene JMJD1C ) su tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio

Latabella 2 mostra che il testosterone previsto da 21 varianti genetiche della regione del gene SHBG utilizzando l’analisi dei componenti principali non è stato associato a tromboembolia (odds ratio 1,08, intervallo di confidenza del 95% da 0,83 a 1,42), insufficienza cardiaca (1,78, da 0,82 a 3,87), o infarto del miocardio (0,79, da 0,59 a 1,04). La statistica Q non indicava l’eterogeneità. La tabella supplementare 5 mostra che, con la ponderazione della varianza inversa, la globulina legante l’ormone sessuale prevista da sette varianti genetiche della regione del gene SHBG è stata associata positivamente al tromboembolismo in generale (1,35, da 1,02 a 1,79); tuttavia, è stata associata inversamente all’infarto del miocardio negli uomini (0,69, da 0,49 a 0,97) e non è stata associata all’insufficienza cardiaca nella Biobanca del Regno Unito (1,42, da 0,64 a 3,16). La statistica Q non indicava eterogeneità.

Risultato, fonte dei dati e sesso dei partecipanti N. di casi Ponderazione della varianza inversa Q statistica
Quoziente di probabilità (95% CI) Valore P Eterogeneità Valore P
Insufficienza cardiaca
Biobanca del Regno Unito
Uomini 1186 2,35 (da 0,93 a 5,91) 0.07 9.30 0.05
Donne 502 0,90 (da 0,22 a 3,76) 0.90 3.07 0.55
Totale 1688 1,78 (da 0,82 a 3,87) 0.14 4.41 0.35
Tromboembolismo
Biobanca del Regno Unito
Uomini 6208 1,07 (da 0,72 a 1,60) 0.74 3.96 0.41
Donne 7483 1,08 (da 0,75 a 1,56) 0.69 8.28 0.08
Totale 13 691 1,08 (da 0,83 a 1,42) 0.58 7.61 0.11
Infarto del miocardio
Biobanca del Regno Unito
Uomini 10 136 0,74 (0,54 a 1,03) 0.07 8.14 0.09
Donne 2746 0,95 (da 0,52 a 1,72) 0.87 4.24 0.37
Totale 12 882 0,79 (da 0,59 a 1,04) 0.09 6.18 0.19
CARDIoGRAMplusC4D 1000 GWAS a base di genomi
Tutto il resto 43 676 0,97 (da 0,75 a 1,25) 0.84 10.42 0.06
Entrambi
Tutto il resto 56 558 0,88 (0,72 a 1,09) 0.24 NA NA
Tabella 2.Stime di randomizzazione mendeliana per l’effetto del testosterone (previsto da varianti della regione del gene SHBG ) su tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio

Discussione

Principali risultati

Abbiamo scoperto che quando si utilizzano varianti nella regione del gene JMJD1C, il testosterone sierico geneticamente predetto è stato positivamente associato al tromboembolismo nella biobanca britannica. Questo risultato è coerente con i risultati di un ampio studio caso-controllo basato su una vasta popolazione di tromboembolia venosa nel Regno Unito12 e una piccola meta-analisi di studi randomizzati controllati di tromboembolia.26 Il testosterone sierico geneticamente predetto è stato anche associato all’insufficienza cardiaca negli uomini, tuttavia non è stato associato all’infarto del miocardio nel Regno Unito Biobank. Il testosterone sierico geneticamente predetto era nominalmente associato positivamente all’infarto del miocardio nel più ampio studio di associazione CARDIoGRAMplusC4D 1000 Genomi basato sul genoma. L’ormone sessuale che lega la globulina è stato associato positivamente al tromboembolismo e inversamente associato all’infarto del miocardio, il che rende qualsiasi stima utilizzando varianti della regione del gene SHBG aperte agli effetti pleiotropici e difficili da interpretare.

Confronto con altri studi

Abbiamo trovato nessun precedente studio di randomizzazione mendeliana che ha valutato l’effetto del testosterone sierico sul tromboembolismo o insufficienza cardiaca. Un piccolo studio di randomizzazione mendeliana (n = 1454) negli uomini che hanno usato rs1799941 dal gene SHBG per predire il testosterone non ha trovato alcuna associazione di testosterone con l’infarto del miocardio.50 Questo risultato corrisponde alla nostra conclusione che non esiste una chiara associazione del testosterone previsto dalle varianti della regione del gene SHBG con l’infarto del miocardio, e ai risultati per la cardiopatia ischemica nel nostro precedente studio di randomizzazione mendeliana.31

Gli effetti della supplementazione di testosterone negli uomini non sono stati ampiamente studiati. Questo perché nel 2003 l’Istituto di Medicina ha raccomandato che gli studi su larga scala di TRT non dovrebbero essere condotti fino a quando non sono stati dimostrati in piccoli studi i benefici del testosterone oltre ai trattamenti stabiliti.51 Inoltre, tassi più elevati di malattie cardiovascolari negli uomini rispetto alle donne sono stati precedentemente attribuiti agli effetti protettivi degli estrogeni nelle donne,52 pertanto, più indagini si sono concentrate sul ruolo degli estrogeni piuttosto che su quello del testosterone nelle malattie cardiovascolari. Diversi grandi studi che esaminano gli effetti degli estrogeni sulle malattie cardiovascolari sono stati condotti su uomini e donne.53 È stata effettuata una prova degli effetti del testosterone sulle malattie cardiovascolari nelledonne54 , ma una tale prova che esamina il testosterone negli uomini è appena iniziata. Tuttavia, prima che l’attenzione esclusiva sul ruolo degli estrogeni come ormone sessuale chiave rilevante per le malattie cardiovascolari fosse stata fermamente stabilita, è stato dimostrato che il testosterone causa trombosi nei topi maschi.55 Il testosterone aumenta gli estrogeni negli uomini,56 che è una causa nota di tromboembolia.57 Il testosterone aumenta anche l’aggregazione piastrinica attraverso il trombossano A2,5859che potrebbe essere alla base di qualsiasi effetto sul tromboembolismo. Nei topi, il testosterone induce l’ipertrofia miocita cardiaca e gli antiandrogeni migliorano la funzione cardiaca e riducono la mortalità.60 Il testosterone aumenta anche l’endotelina, che causa la malattia cardiaca ischemica.61 Abbiamo trovato un’associazione tra il testosterone endogeno e un rischio più elevato di tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio, soprattutto negli uomini. Questi risultati estendono e integrano i precedenti risultati di un’associazione tra il testosterone endogeno e un rischio più elevato di cardiopatia ischemica e di ictus ischemico, in particolare negli uomini.31

Presi insieme, questi risultati suggeriscono che un fattore comune potrebbe essere alla base di tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio e spiegare i tassi più elevati di queste condizioni negli uomini che nelle donne. Diversi trattamenti efficaci per le malattie cardiovascolari tra cui statine, digossina e alcuni antipertensivi, come lo spironolattone, riducono il testosterone endogeno.2062 Non è noto se il testosterone contribuisca al meccanismo d’azione di questi trattamenti, tuttavia gli obiettivi stabiliti di molti altri trattamenti per le malattie cardiache ischemiche non sembrano avere una chiara validazione genetica.63

Punti di forza e limitazioni

Abbiamo usato un nuovo metodo per ottenere stime non fondate30 degli effetti del testosterone endogeno sul tromboembolismo, l’insufficienza cardiaca e l’infarto del miocardio. Abbiamo utilizzato un algoritmo di classificazione dell’infarto miocardico convalidato43 e abbiamo convalidato le varianti genetiche come variabili strumentali nella Biobanca del Regno Unito. Sono state inoltre applicate diverse tecniche statistiche e uno studio di convalida per l’infarto miocardico. Tuttavia, il nostro studio presentava diversi limiti.

La randomizzazione mendeliana ha presupposti rigorosi.29 Abbiamo verificato la presenza di potenziali confonditori della variante genetica e delle associazioni di esito della malattia. Abbiamo anche usato una statistica Q per testare statisticamente gli effetti pleiotropici che potrebbero indicare violazioni dell’ipotesi di restrizione dell’esclusione.47 Inoltre, i predittori genetici del testosterone nel siero non sono indipendenti dalla globulina legante l’ormone sessuale perché tutte le regioni del gene autosomico associate a concentrazioni di testosterone a livelli di significato ampio del genoma3864 sono anch’esse associate alla globulina legante l’ormone sessuale.45 Pertanto, le varianti che prevedono il testosterone dalla regione del gene SHBG sono aperte agli effetti pleiotropici della globulina legante l’ormone sessuale. Tuttavia, le stime delle varianti JMJD1C potrebbero essere meno influenzate dalla globulina legante l’ormone sessuale perché JMJD1C è probabilmente rilevante per la fertilità maschile6566 e potrebbe avere una rilevanza funzionale per il testosterone. Rispetto alle stime della regione del gene JMJD1C, le stime inverse osservate della regione del gene SHBG sono coerenti con la relazione antagonista tra la biodisponibilità del testosterone e la globulina legante l’ormone sessuale. Inoltre, abbiamo utilizzato predittori genetici del testosterone sierico derivati da un campione di uomini per stimare il testosterone nelle donne, quindi le stime per le donne devono essere interpretate con cautela. Tuttavia, poiché i livelli di testosterone sono più alti negli uomini che nelle donne, le associazioni più forti che abbiamo trovato negli uomini che nelle donne sono coerenti con il testosterone come meccanismo causale.

Sebbene siano state utilizzate le maggiori fonti disponibili di associazioni genetiche con tromboembolismo e scompenso cardiaco, il numero relativamente basso di partecipanti con scompenso cardiaco ha portato a stime imprecise e a intervalli di confidenza del 95%. Il tasso di risposta di circa il 5,5% per la Biobanca britannica ha portato al reclutamento di partecipanti generalmente più sani,67 che potrebbero essere orientati verso il nulla. Questo potrebbe spiegare la discrepanza tra le stime della UK Biobank e lo studio caso-controllo dell’infarto del miocardio, anche se la differenza potrebbe anche essere dovuta a una mancanza di potere nella UK Biobank. Pertanto, le nostre stime positive per tromboembolismo e insufficienza cardiaca potrebbero essere sottovalutate a causa del pregiudizio dei sopravvissuti nella Biobanca britannica.

Il testosterone endogeno diminuisce con la cattiva salute, e lo studio di associazione del genoma del testosterone non si è adattato allo stato di salute. Pertanto, le stime per le varianti genetiche sul testosterone nello studio di associazione genoma ampio genoma potrebbe essere influenzata verso il nulla e potrebbe essere impreciso; Tuttavia, tale polarizzazione è probabilmente minimo.68 associazioni genetiche con testosterone sono state stimate negli uomini di età compresa tra i 50 e i 75 anni. Si presume che queste associazioni genetiche riflettano le differenze nelle concentrazioni di testosterone che sono presenti anche in tutta la fascia di età (40-69) dei partecipanti alla Biobanca del Regno Unito. Inoltre, la Biobanca del Regno Unito ha implementato procedure di alta qualità per catturare e classificare gli eventi, ma una completa accuratezza diagnostica è impossibile. Tuttavia, è improbabile che un’errata classificazione sia correlata al patrimonio genetico, quindi qualsiasi errore di classificazione casuale degli esiti sarebbe probabilmente di natura tendente al nulla.

Le nostre stime rappresentano gli effetti causali medi sulla popolazione e quindi potrebbero non essere rilevanti per tutti i sottogruppi della popolazione. Abbiamo anche considerato il tromboembolismo venoso e arterioso insieme perché potrebbero condividere fattori di rischiocomuni69 , tuttavia, considerando il tromboembolismo venoso e arterioso separatamente si ottiene un’interpretazione simile (tabella supplementare 6). Infine, il nostro studio ha confrontato i gruppi con i livelli geneticamente previsti più alti e più bassi di testosterone endogeno per fare inferenze sull’effetto previsto dell’aumento del testosterone. Tuttavia, ci sono diverse differenze qualitative tra i confronti che potrebbero limitare l’applicabilità dei nostri risultati per valutare l’effetto di aumentare i livelli di testosterone. In particolare, le varianti genetiche sono associate a piccoli ma permanenti cambiamenti nei livelli di testosterone endogeno che si verificano dalla modulazione di un particolare percorso biologico, mentre l’integrazione di testosterone in genere si verifica più tardi nella vita e aumenta i livelli di testosterone di una quantità relativamente grande.

Implicazioni cliniche

Da un punto di vista clinico, il nostro studio suggerisce che il testosterone endogeno per tutta la vita potrebbe avere un ruolo nel tromboembolismo, insufficienza cardiaca e possibilmente infarto del miocardio, in particolare tra gli uomini. Questi risultati forniscono un altro filone di prove coerenti con le avvertenze cardiovascolari sulla TRT emesse dai regolatori. Ulteriori prove sono necessarie per chiarire se i nostri risultati sono rilevanti per i tassi più elevati di queste malattie negli uomini che nelle donne,7071o suggeriscono che gli agenti che abbassare il testosterone sarebbe protettivo. Sono inoltre necessarie ulteriori ricerche per confrontare gli effetti del testosterone endogeno con quelli del testosterone esogeno.

Conclusioni

Il nostro studio suggerisce che il testosterone endogeno potrebbe avere un ruolo nel tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio negli uomini. Potrebbe essere utile considerare se i trattamenti esistenti che modulano il testosterone endogeno possono essere utilizzati per queste condizioni.

Che cosa è già noto su questo argomento

  1. La terapia sostitutiva del testosterone è aumentata a livello globale e le prove del suo ruolo nelle malattie cardiovascolari non sono chiare
  2. Un recente studio di randomizzazione mendeliana ha mostrato alcune prove che indicano che il testosterone endogeno geneticamente previsto è positivamente associato con la malattia cardiaca ischemica e l’ictus ischemico, soprattutto negli uomini
  3. Comprendere il ruolo causale del testosterone in altri tipi di malattie cardiovascolari è importante per la salute pubblica e le autorità di regolamentazione

Cosa aggiunge questo studio

  1. Questo studio suggerisce che geneticamente previsto testosterone endogeno utilizzando varianti nella regione del gene JMJD1C è dannoso per tromboembolismo, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio, soprattutto negli uomini
  2. I meccanismi legati agli ormoni sessuali hanno un ruolo in queste malattie cardiovascolari

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