Risultati a lungo termine nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 e lesioni del miocardio

Cosa c’è di nuovo?

• Riportiamo risultati a lungo termine a 5 anni in pazienti consecutivi con infarto miocardico di tipo 1 o 2 o lesioni del miocardio.
• Due terzi dei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesione miocardica sono morti a 5 anni, con un tasso di infarto miocardico non fatale o di morte cardiovascolare simile a quello dei pazienti con infarto miocardico di tipo 1.
• La presenza di malattia coronarica è un predittore indipendente del futuro rischio cardiovascolare in pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni miocardiche.

Quali sono le implicazioni cliniche?

• I medici dovrebbero considerare la stratificazione del rischio nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni miocardiche per la probabilità di una malattia coronarica.
• Sono necessari studi clinici prospettici per definire l’efficacia e la sicurezza delle terapie di prevenzione secondaria in pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio, che hanno il potenziale di modificare gli esiti futuri.

I criteri diagnostici per l’infarto miocardico acuto sono stati aggiornati per tener conto dell’introduzione di saggi troponina cardiaci più sensibili e in riconoscimento dell’ampia gamma di condizioni associate alla lesione miocardica.¹ La terza definizione universale di infarto miocardico raccomanda una classificazione basata sull’eziologia, in cui l’infarto miocardico di tipo 1 è dovuto alla rottura della placca o all’erosione con conseguenze aterotrombotiche e l’infarto miocardico di tipo 2 a causa dello squilibrio tra offerta e domanda di ossigeno del miocardio in assenza di aterotrombosi. I pazienti con elevate concentrazioni di troponina cardiaca che non hanno un’ischemia miocardica palese sono classificati come affetti da lesioni miocardiche.² Sebbene queste categorie diagnostiche siano considerate distinte nelle linee guida, l’implementazione nella pratica clinica è stata impegnativa a causa delle somiglianze tra pazienti con infarto miocardico di tipo 2 e lesioni miocardiche, con le implicazioni di queste diagnosi incerte.

La Global Task Force sta rivedendo la classificazione dell’infarto del miocardio e riconosce la necessità di fornire maggiore chiarezza ai medici nella pratica.³ Sebbene i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 e lesioni del miocardio abbiano tassi di mortalità totale più elevati rispetto a quelli con infarto miocardico di tipo 1,^4–9 le differenze non sempre persistono nelle analisi corrette,^10,11 e pochi studi riportano la causa della morte o il rischio di futuri eventi cardiovascolari.¹² Se i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 sono a maggior rischio di eventi cardiovascolari attribuibili alla malattia aterosclerotica, le indagini mirate e le terapie preventive hanno il potenziale di modificare gli esiti.

In pazienti consecutivi con elevate concentrazioni di troponina cardiaca misurate con un saggio sensibile, abbiamo osservato in precedenza che la diagnosi di infarto miocardico di tipo 2 o di lesione del miocardio era comune quanto l’infarto miocardico di tipo 1.⁴ Qui riportiamo i risultati per questi pazienti e determiniamo le caratteristiche cliniche associate ai principali eventi cardiovascolari avversi, con l’obiettivo di migliorare la stratificazione del rischio nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni miocardiche.

Metodi

Promozione della trasparenza e dell’apertura

Il codice di analisi per questo studio è stato reso disponibile online (Appendice I nel supplemento di dati online). I dati non saranno messi a disposizione di altri ricercatori per la riproduzione dei risultati a causa della mancanza di approvazione della condivisione dei dati.

Studiare la popolazione

I pazienti ospedalizzati consecutivi con elevate concentrazioni di troponina cardiaca I (≥0,05 µg/L) sono stati identificati presso un centro cardiaco terziario (Royal Infirmary of Edinburgh, Scozia, Regno Unito) durante le fasi di validazione (19 gennaio 2008-31 luglio 2008) e di implementazione (19 gennaio 2009-31 luglio 2009) di un saggio contemporaneo di troponina cardiaca I sensibile.^4,13 Abbiamo incluso tutti i pazienti in cui la troponina cardiaca è stata richiesta dal medico curante, indipendentemente dal sospetto eziologico o dal reparto ospedaliero. Tutti i dettagli clinici sono stati ottenuti utilizzando una cartella clinica elettronica del paziente (TrakCare, InterSystems). Abbiamo escluso i pazienti ricoverati per le procedure elettive, quelli con cartelle cliniche elettroniche incomplete e i pazienti non residenti per garantire un follow-up completo.

Saggio della troponina cardiaca

Le concentrazioni di troponina cardiaca al plasma sono state misurate utilizzando un saggio contemporaneo sensibile alla troponina cardiaca I (ARCHITETTO_STATO, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Lo studio è stato suddiviso in fasi di validazione e di implementazione.^4,13 Solo le concentrazioni di troponina cardiaca superiori alla soglia diagnostica del saggio di generazione precedente (≥0,20 µg/L) sono state segnalate ai medici durante la fase di validazione, mentre le concentrazioni superiori alla soglia diagnostica rivista (≥0,05 µg/L) sono state segnalate durante la fase di implementazione. Il 99° percentile di questo test è di 0,028 µg/L; tuttavia, è stata implementata una soglia diagnostica di ≥0,05 µg/L perché questa era la concentrazione minima in cui il coefficiente di variazione era <10% in condizioni di laboratorio locale. Tutti i risultati della troponina erano a disposizione del team di ricerca indipendentemente dalla fase di studio.

Classificazione diagnostica

Tutte le diagnosi sono state classificate secondo la 3a definizione universale di infarto del miocardio.^2,4 I pazienti sono stati classificati come affetti da infarto miocardico di tipo 1 quando si è verificata una necrosi miocardica nel contesto di una presentazione con sospetta sindrome coronarica acuta con sintomi di ischemia miocardica o evidenza di ischemia miocardica sull’elettrocardiogramma. I pazienti con sintomi o segni di ischemia miocardica che si pensava fossero dovuti a un aumento della domanda di ossigeno (ad esempio, tachiaritmia o ipertrofia) o a una diminuzione dell’offerta (ad esempio, ipotensione, ipossia o anemia) e la necrosi miocardica nel contesto di una diagnosi clinica alternativa sono stati classificati come affetti da infarto miocardico di tipo 2. La lesione miocardica è stata definita come evidenza di necrosi miocardica in assenza di sintomi o segni di ischemia miocardica. Per questa analisi abbiamo escluso i pazienti classificati come affetti da infarto miocardico di tipo 3, tipo 4a, tipo 4b o tipo 5. Ogni caso è stato esaminato e classificato in modo indipendente da 2 cardiologi e le eventuali discrepanze sono state risolte per consenso attraverso un esame approfondito dei dati di partenza. Ulteriori informazioni sul processo di aggiudicazione sono fornite nell’Appendice II del supplemento ai dati online.

Risultati clinici

I risultati clinici sono stati identificati utilizzando i registri della popolazione locale e nazionale. Abbiamo determinato il decesso utilizzando TrakCare (InterSystems) e il National Register of Scotland, con futuri ricoveri per infarto del miocardio o insufficienza cardiaca identificati utilizzando un estratto dello Scottish Morbidity Record. Abbiamo definito il decesso per una causa cardiovascolare in cui 1 dei seguenti codici della Classificazione Internazionale delle Malattie-10 è stato elencato come causa primaria di morte: I20-25, I34-37, I42-43, I46, I48-51 e I60-69 (Appendice III nel supplemento di dati online). Il risultato principale è stato la morte di tutti. Gli esiti secondari comprendevano i principali eventi cardiovascolari avversi (MACE; definiti come morte cardiovascolare o successivo infarto miocardico), infarto miocardico non fatale, infarto miocardico fatale, ospedalizzazione con scompenso cardiaco e morte non cardiovascolare. Abbiamo ottenuto il follow-up per tutti i pazienti fino all’esito primario o alla data della censura (16 novembre 2015).

Considerazioni etiche

Il protocollo di studio dei genitori ha valutato l’implementazione di un sensibile test della troponina cardiaca ed è stato ritenuto di competenza della revisione e della valutazione del servizio da parte del Comitato Etico Regionale del Servizio Sanitario Nazionale Lothian, e quindi non è stata richiesta un’approvazione etica formale. Per questo studio, abbiamo ricevuto l’approvazione del tutore di Caldicott per ottenere un follow-up a lungo termine attraverso i registri locali e nazionali.

Analisi statistica

Le caratteristiche di base sono state riassunte come medie (deviazione standard) o mediane (intervallo interquartile) a seconda dei casi, con pazienti raggruppati in base alla classificazione dell’infarto miocardico. Sono stati calcolati i tassi di incidenza grezzi per gli esiti primari e secondari, con rapporti di rischio ottenuti utilizzando un modello lineare generalizzato con un log link, una distribuzione dell’errore di Poisson e solide stime di varianza.¹⁴ Abbiamo regolato per covariate clinicamente rilevanti, tra cui l’età, il sesso, la funzione renale (stimato tasso di filtrazione glomerulare), emoglobina (g / L), diabete mellito, ipertensione, malattia coronarica (definito come precedente infarto del miocardio, rivascolarizzazione coronarica, o nota angina pectoris), ictus, malattie vascolari periferiche, o il fumo di sigaretta. Il periodo di studio comprendeva un abbassamento del limite di riferimento superiore per la troponina cardiaca da 0,20 µg/L (fase di validazione) a 0,05 µg/L (fase di implementazione), e abbiamo quindi incluso una fase di studio in tutti i modelli. Abbiamo ripetuto queste analisi solo tra i pazienti che sono sopravvissuti 30 giorni dopo la presentazione, definendo l’inizio del periodo di follow-up come 30 giorni dopo la presentazione. Per esplorare i rischi concorrenti, sono stati ottenuti rapporti di rischio causa-effetto specifici utilizzando i modelli di regressione Cox per l’infarto miocardico di tipo 1 rispetto all’infarto miocardico di tipo 2 o alla lesione miocardica per MACE e morte non cardiovascolare. Sono state utilizzate delle spline penalizzate per tenere conto delle deviazioni dalla linearità. Abbiamo esaminato per i rischi non proporzionali graficamente e attraverso il metodo proposto da Grambsch e Therneau.¹⁵ Nei pazienti che sono sopravvissuti fino a 30 giorni, abbiamo esplorato le associazioni tra covariate e il rischio futuro di MACE. Trame di incidenza cumulativa sono stati prodotti per gli esiti cardiovascolari secondari, che illustrano anche il rischio concorrente di morte non cardiovascolare. Riportiamo intervalli di confidenza del 95% (CI) per tutte le stime, con tutte le analisi eseguite utilizzando R (versione 3.2.2) con i pacchetti di sopravvivenza e cmprsk.¹⁶

Risultati

Abbiamo identificato 2929 pazienti consecutivi con elevate concentrazioni di troponina cardiaca (≥0,05 µg/L), di cui 807 rispondevano ai nostri criteri di esclusione (Figura I nel supplemento di dati online). Nella popolazione dello studio (n=2122), la diagnosi assegnata è stata l’infarto del miocardio di tipo 1 in 1171 pazienti (55,2%), l’infarto del miocardio di tipo 2 in 429 pazienti (20,2%) e il danno al miocardio in 522 pazienti (24,6%; Tabella 1).

Caratteristiche cliniche

I pazienti con infarto del miocardio di tipo 2 o lesioni del miocardio erano più anziani, e c’era una percentuale più alta di donne rispetto agli uomini rispetto ai pazienti con infarto del miocardio di tipo 1. L’anemia o l’insufficienza renale era più comune nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio. Una storia di rivascolarizzazione coronarica precedente era più frequente nei pazienti con infarto miocardico di tipo 1. Alla presentazione, la prescrizione di terapie antipiastriniche, antipertensive e per la riduzione dei lipidi era simile in tutti i pazienti (Tabella 1). Le diagnosi più comuni nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio erano aritmia cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra scompensata, polmonite o frattura dell’osso lungo, con variazione della prevalenza per classificazione (Tabella I nel supplemento di dati online).

Risultati clinici a 5 anni in tutti i pazienti

Nel corso di 8809 anni-persona di follow-up (mediana 4,9 anni), il decesso per qualsiasi causa si è verificato in 1231 pazienti (58%). Nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2, a 5 anni, il rischio di morte osservato era più elevato rispetto a quelli con infarto miocardico di tipo 1 (62,5% contro 36,7%; rischio relativo non compensato [RR], 2,15; 95% CI, 1,82-2,55). Dopo aver incorporato l’età, il sesso, la funzione renale, l’emoglobina e altre covariate clinicamente rilevanti, il RR regolato è sceso a 1,51 (95% CI, 1,21-1,87) (Tabella 2, Figura 1).

Figura 1.Curve Kaplan-Meier che illustrano il rischio di morte per qualsiasi causa a 5 anni stratificati per diagnosi indice, con tabella del numero a rischio. Confronto a coppie di gruppi ottenuti con il test log-rank. MI indica l’infarto del miocardio.

Il rischio a 5 anni di infarto miocardico non fatale o di morte cardiovascolare (MACE) era simile nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 rispetto all’infarto miocardico di tipo 1 (30,1% contro 32,6%; RR non regolato, 0,92; 95% CI, 0,77-1,09) (Figura 2) ma inferiore dopo l’aggiustamento per età, sesso e altre covariate (RR regolato, 0,74; 95% CI, 0,62-0,88). Aggiustamento per le stesse covariate, l’HR causa-specifico per le MACE (con la mortalità non cardiovascolare come risultato concorrente) era simile al RR (HR, 0,82; 95% CI, 0,69-0,96) (Tabella 3, Tabella II nel supplemento di dati online).

Figura 2.Curve di incidenza cumulative che illustrano il rischio di gravi eventi cardiovascolari avversi (infarto miocardico di tipo 1 [MI] o morte cardiovascolare) e il rischio concorrente di morte non cardiovascolare a 5 anni stratificato dalla diagnosi indice.

Per i singoli componenti delle MACE, il rischio di infarto miocardico non fatale è risultato inferiore in quelli con infarto miocardico di tipo 2 rispetto all’infarto miocardico di tipo 1 (10,0% contro 17,8%; RR corretto, 0,58; 95% CI, 0,44-0,77). Anche se i tassi grezzi di morte cardiovascolare sono stati più elevati per l’infarto miocardico di tipo 2 rispetto all’infarto miocardico di tipo 1 (24,2% contro 21,6%), il rischio relativo rettificato è stato inferiore a 0,85 (95% CI, 0,70-1,03). I rischi di infarto miocardico mortale e di ospedalizzazione con scompenso cardiaco erano comparabili tra i vari gruppi (Tabella 2). La morte non cardiovascolare era più elevata nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 rispetto all’infarto miocardico di tipo 1 (35,7% contro 13,2%; RR regolato, 1,66; 95% CI, 1,40-1,98) (Figura 2).

Abbiamo riscontrato rischi relativi simili per i pazienti con lesioni del miocardio rispetto all’infarto miocardico di tipo 1 per la maggior parte degli esiti primari e secondari, ma è stato osservato un rischio inferiore di infarto miocardico non fatale e un rischio maggiore di morte non cardiovascolare. I pazienti con lesioni del miocardio presentavano un rischio più elevato di morte per cause naturali e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto ai pazienti con infarto miocardico di tipo 2 (Tabella III nel supplemento di dati online).

Figura 1.Curve Kaplan-Meier che illustrano il rischio di morte per qualsiasi causa a 5 anni stratificato da una diagnosi indice, con tabella del numero a rischio. Confronto a coppie di gruppi ottenuti con il test log-rank. MI indica l’infarto del miocardio.

Figura 2.Curve di incidenza cumulative che illustrano il rischio di gravi eventi cardiovascolari avversi (infarto miocardico di tipo 1 [MI] o morte cardiovascolare) e il rischio concorrente di morte non cardiovascolare a 5 anni stratificato dalla diagnosi indice.

Risultati clinici a 5 anni in chi sopravvive a 30 giorni

Nei pazienti che sono sopravvissuti dalla presentazione iniziale a 30 giorni, il decesso per qualsiasi causa si è verificato nel 31% (333/1074) dei pazienti con infarto del miocardio di tipo 1, nel 56,1% (207/368) dei pazienti con infarto del miocardio di tipo 2 e nel 67% (293/437) dei pazienti con lesioni del miocardio (Tabella IV nel supplemento di dati solo online). Il RR rettificato del decesso per i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 rispetto a quello di tipo 1 era simile a quello osservato nella popolazione totale (RR rettificato, 1,52; 95% di IC, 1,21-1,92). Per tutti gli esiti secondari, tranne 1, i rischi relativi sono stati simili a quelli ottenuti nell’analisi principale. Tuttavia, l’associazione tra tipo di infarto miocardico e rischio di MACE era più debole rispetto a quella osservata nell’intera popolazione, e si è verificata nel 27,4% (101/368) dei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 e nel 27,7% (298/1074) dei pazienti con infarto miocardico di tipo 1, con un RR rettificato di 0,80 (95% IC, 0,65-0,98).

Nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesione miocardica, l’età, la funzione renale in declino, un’anamnesi di diabete mellito, una malattia vascolare periferica e una malattia coronarica erano predittori indipendenti di MACE a 5 anni (Tabella V nel supplemento di dati solo online). La presenza di malattia coronarica è stata associata a un aumento del rapporto di rischio causa-effetto specifico per le MACE a 5 anni (HR, 1,71; 95% CI, 1,31-2,24) rispetto a quelle senza malattia coronarica. Rispetto ai pazienti con infarto miocardico di tipo 1, i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni miocardiche con malattia coronarica avevano un rischio più elevato di MACE (RR, 1,56; 95% IC, 1,29-1,88). Il rapporto di rischio causa-specifico corretto per il MACE, che rappresenta il rischio concorrente di morte non cardiovascolare, è stato di 1,05 (95% IC, 0,85-1,30) (Figura 3). Al momento della dimissione dall’ospedale, i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni miocardiche e con un’anamnesi di malattia coronarica avevano meno probabilità di ricevere un’aspirina (66,2% contro 90,7%), una statina (69,2% contro 86,0%) o un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (52,9% contro 71,3%, P<0,001 per tutti) (Tabella 4).

Figura 3.Curve di incidenza cumulative che illustrano il rischio di gravi eventi cardiovascolari avversi (infarto miocardico di tipo 1 o morte cardiovascolare) e il rischio concorrente di morte non cardiovascolare in coloro che sopravvivono fino a 30 giorni in pazienti con infarto miocardico di tipo 1 e in quelli con infarto miocardico di tipo 2 o lesione miocardica stratificata da CAD nota. La CAD indica una malattia coronarica; e la MI, l’infarto miocardico.

Figura 3.Curve di incidenza cumulative che illustrano il rischio di gravi eventi cardiovascolari avversi (infarto miocardico di tipo 1 o morte cardiovascolare) e il rischio concorrente di morte non cardiovascolare in coloro che sopravvivono fino a 30 giorni in pazienti con infarto miocardico di tipo 1 e in quelli con infarto miocardico di tipo 2 o lesione miocardica stratificata da CAD nota. La CAD indica una malattia coronarica; e la MI, l’infarto miocardico.

Discussione

In una coorte di pazienti ospedalizzati consecutivi con elevate concentrazioni di troponina cardiaca, abbiamo classificato la diagnosi di infarto del miocardio secondo la definizione universale e riportato i risultati dopo 5 anni di follow-up. Facciamo diverse osservazioni che hanno implicazioni per la pratica clinica. In primo luogo, più di due terzi dei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni miocardiche non sopravvivono a 5 anni dalla diagnosi dell’indice. Questo tasso di mortalità è stato il doppio di quello dei pazienti con infarto miocardico di tipo 1, con differenze dovute principalmente a un eccesso di decessi non cardiovascolari. In secondo luogo, le MACE si sono verificate in un terzo dei pazienti e i tassi erano simili indipendentemente dalla classificazione diagnostica. Nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesione miocardica, la presenza di malattia coronarica era 1 dei più forti predittori di una MACE. I pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesione miocardica con malattia coronarica nota avevano meno probabilità di ricevere terapie di prevenzione secondaria rispetto a quelli con infarto miocardico di tipo 1. L’identificazione di pazienti con elevate concentrazioni di troponina cardiaca nel contesto di una malattia acuta, che hanno una malattia coronarica di base, può offrire ai medici l’opportunità di migliorare il targeting delle terapie preventive e ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.

Diversi studi dimostrano che la diagnosi di infarto miocardico di tipo 2 è comune nella pratica clinica. È responsabile di una percentuale compresa tra il 2% e il 37% di tutti gli aumenti di troponina cardiaca nei pazienti ospedalizzati non selezionati e tra il 5% e il 71% nei pazienti non selezionati che frequentano il reparto di emergenza.^17–21 Lesioni del miocardio sono state riportate in ≤70% dei pazienti non selezionati,^5,22 ma poiché la frequenza delle diagnosi non è riportata dalla maggior parte degli studi, la mancata classificazione dei pazienti secondo i criteri stabiliti nella definizione universale può gonfiare l’incidenza dell’infarto miocardico di tipo 2.²³ Sia l’infarto miocardico di tipo 2 che la lesione miocardica aumentano il rischio di morte totale a ≤3 anni.^{5–9,21,23–25} Ora forniamo dati di esito a 5 anni che dimostrano che due terzi dei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio sono morti con un tasso di eventi doppio rispetto ai pazienti con infarto miocardico di tipo 1.

Uno dei principali limiti delle analisi precedenti è che la maggioranza non ha riportato la causa specifica del decesso, e quindi mancano stime della percentuale di eventi che possono essere attribuibili a malattie cardiovascolari.^26,27 Abbiamo scoperto che l’eccesso di mortalità totale nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio era in gran parte attribuibile a un aumento di tre volte della mortalità non cardiovascolare. Poiché i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio sono più anziani e hanno una maggiore prevalenza di anemia, insufficienza renale e altre comorbilità, questo risultato non è forse sorprendente. Tuttavia, è degno di nota il fatto che il rischio grezzo di MACE nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesione del miocardio era simile a quello dei pazienti con infarto miocardico di tipo 1. Nei modelli che tengono conto delle differenze di età, sesso e altre caratteristiche tra pazienti con diagnosi con indici diversi, il rischio di eventi cardiovascolari successivi era inferiore di ≈25% nei pazienti con infarto o lesione del miocardio di tipo 2 rispetto ai pazienti con infarto del miocardio di tipo 1. Ciò può essere in parte attribuibile a rischi concorrenti, con i tassi molto più elevati di mortalità non cardiovascolare che riducono il pool di pazienti a rischio di avere un evento cardiovascolare. Tuttavia, i rischi concorrenti non sono l’unica spiegazione per i tassi più bassi di MACE nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio, poiché in un’analisi corretta che tiene conto dei rischi concorrenti e di altre variabili cliniche, era ancora evidente una differenza nel rapporto di rischio causa-effetto specifico tra i gruppi.

La distinzione diagnostica tra pazienti con infarto miocardico di tipo 2 e lesioni del miocardio è impegnativa ma utile se la diagnosi fornisce importanti informazioni prognostiche o influenza le decisioni terapeutiche.^7,28–30 Nella nostra analisi, la classificazione raccomandata dell’infarto miocardico di tipo 2 o della lesione miocardica non ha identificato in modo differenziato i pazienti a rischio di MACE. Questa osservazione è coerente con gli studi precedenti e suggerisce che potrebbero essere necessarie strategie alternative per la stratificazione del rischio. Nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2, la presenza di malattia coronarica ostruttiva può influenzare la prognosi. I risultati del registro SVEZIA (Sistema Web svedese per il miglioramento e lo sviluppo di cure basate sull’evidenza nelle cardiopatie valutate secondo le terapie raccomandate) di 41-817 pazienti con infarto miocardico di tipo 1 o 2 hanno dimostrato un aumento del rischio di morte totale nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 con malattia coronarica ostruttiva rispetto a quelli senza.²¹ Analogamente, in una recente analisi della coorte APACE (Advantageous Predictors of Acute Coronary Syndromes Evaluation), Nestelberger et al.³¹ ha scoperto che i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 e malattia coronarica hanno avuto una mortalità cardiovascolare di 90 giorni del 3,6%, senza alcun decesso osservato in quelli senza malattia coronarica. La nostra analisi supporta questi risultati, con la malattia coronarica 1 dei più forti predittori di MACE in pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni miocardiche. La prevalenza della malattia coronarica nei pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesione del miocardio era del 42% nella nostra coorte e varia tra il 36% e il 78% nei rapporti precedenti.^{7,11,21,22,32} Tuttavia, le stime ottenute dagli studi di anagrafe sono ostacolate da pregiudizi di selezione perché coloro che si sottopongono all’angiografia avranno una maggiore probabilità pretestuosa di malattia coronarica, quindi la reale prevalenza di malattia coronarica in questo gruppo di pazienti rimane incerta.³³

È importante notare che i pazienti con infarto o lesione del miocardio di tipo 2 ricevono meno prescrizioni per terapie preventive rispetto a quelli con infarto del miocardio di tipo 1.^9,10,20–23 Fino ad oggi, nessuno studio randomizzato controllato ha valutato la prevenzione secondaria in questa popolazione e non ci sono raccomandazioni formali per la valutazione del rischio o il trattamento.³⁰ Data l’attuale eterogeneità nell’applicazione della definizione universale di infarto miocardico, la fattibilità di un tale studio con osservazioni comparabili in diversi contesti sanitari è incerta. Le linee guida di prevenzione primaria raccomandano la terapia con statina laddove il rischio previsto di eventi cardiovascolari avversi a 10 anni è >10%.³⁴ Nel nostro studio, per i pazienti che sopravvivono alla presentazione iniziale con infarto miocardico di tipo 2 e che non sono già noti per avere una malattia coronarica, il tasso di MACEs è >10% a 1 anno. Sebbene questo risultato possa essere in parte attribuibile all’età e alla presenza di comorbidità, una parte significativa può avere una malattia coronarica non riconosciuta e può beneficiare di ulteriori indagini o terapie preventive.

Riteniamo che i medici debbano adottare un approccio pragmatico e stratificare i singoli pazienti in base alla loro probabilità di contrarre una malattia coronarica.^29,30 Non esistono strumenti di valutazione del rischio convalidati per l’uso in questo contesto, pertanto i medici devono esaminare i sintomi di presentazione, l’anamnesi, i fattori di rischio cardiovascolare, gli elettrocardiogrammi seriali a 12 derivazioni e tutti i risultati di imaging disponibili e applicare il giudizio clinico. Laddove la probabilità di malattia coronarica è elevata, può essere ragionevole iniziare la prevenzione secondaria con l’aspirina e una statina in assenza di controindicazioni. Se i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 hanno una malattia coronarica ostruttiva, la rivascolarizzazione potrebbe plausibilmente ridurre il rischio di futuri eventi cardiaci, ma questa strategia non è stata valutata. Laddove la probabilità di malattia coronarica è intermedia o bassa, si dovrebbe considerare un’ulteriore indagine (angiografia coronarica invasiva o TC) per identificare i pazienti con malattia coronarica sottostante, dove i benefici della prevenzione secondaria sono ben riconosciuti. Anche il momento ottimale per l’indagine in questo gruppo di pazienti è incerto. Laddove la probabilità di infarto miocardico di tipo 1 è elevata, la valutazione invasiva dovrebbe essere considerata con urgenza, in linea con la prassi standard. Nei pazienti in cui la lesione o l’infarto del miocardio è secondaria rispetto allo squilibrio tra domanda e offerta di ossigeno, potrebbe essere necessario rimandare l’ulteriore valutazione fino a quando i pazienti non si saranno ripresi dalla loro malattia primaria. Inoltre, il riconoscimento che questi pazienti sono a maggior rischio di eventi non cardiovascolari può portare a un miglioramento degli esiti, attraverso un migliore monitoraggio o un’intensificazione del trattamento della condizione di presentazione primaria.

Ci sono importanti limitazioni ai dati presentati. La popolazione dello studio è stata identificata sulla base di un’elevata concentrazione di troponina I misurata utilizzando un saggio sensibile contemporaneo con una soglia diagnostica di 0,05 µg/L, e la reale prevalenza di lesioni miocardiche e infarto potrebbe essere più elevata utilizzando una soglia più bassa o un saggio di troponina cardiaca ad alta sensibilità. Anche se 2 cardiologi hanno assegnato una diagnosi indice utilizzando tutte le informazioni cliniche disponibili, con un eccellente accordo intraosservatore, rimane il potenziale per una classificazione errata, in particolare per l’infarto del miocardio di tipo 2 e lesioni del miocardio. È probabile che ci siano delle variazioni nei trattamenti ricevuti in ospedale, che non abbiamo potuto correggere e non abbiamo potuto correggere per la gravità della malattia. Come già riferito in precedenza, una bassa percentuale di pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesione miocardica è stata sottoposta a angiografia coronarica ospedaliera.⁴ Abbiamo quindi definito la malattia coronarica sulla base di una diagnosi di angina, di un precedente infarto miocardico o di una precedente rivascolarizzazione coronarica, che probabilmente sottovaluta in modo significativo la prevalenza della malattia coronarica. Infine, i successivi ricoveri ospedalieri e la morte cardiovascolare o non cardiovascolare sono stati determinati utilizzando la codifica della Classificazione Internazionale delle Malattie-10 ottenuta dai dati del registro regionale e nazionale, dove vi è la possibilità di errori sia diagnostici che di codifica. Non siamo stati quindi in grado di determinare l’incidenza di un successivo infarto miocardico di tipo 1 o 2.

Conclusioni

Più di due terzi dei pazienti ricoverati in ospedale con infarto miocardico di tipo 2 o lesione del miocardio muoiono in ≤5 anni, con la maggior parte dei decessi per cause non cardiovascolari. Tuttavia, le MACE si verificano in un terzo dei pazienti con elevate concentrazioni di troponina cardiaca, indipendentemente dal fatto che la necrosi miocardica sia stata spontanea o secondaria a un’altra malattia acuta. Sebbene i pazienti con infarto miocardico di tipo 1 fossero i più a rischio, non vi era alcuna separazione di rischio tra i pazienti con diagnosi di infarto miocardico di tipo 2 o di lesione miocardica. Al contrario, i pazienti con infarto miocardico di tipo 2 o lesioni del miocardio noti per avere una malattia coronarica sono a più alto rischio di eventi cardiovascolari e gli sforzi per diagnosticare una malattia coronarica possono offrire l’opportunità di indirizzare le terapie preventive e migliorare gli esiti dei pazienti.

Fonti di finanziamento

Questo lavoro è stato sostenuto dalla British Heart Foundation (SP/12/10/29922 e PG/15/51/31596). I dottori Chapman, Mills e Newby sono sostenuti da una Clinical Research Training Fellowship (FS/16/75/32533), una Butler Senior Clinical Research Fellowship (FS/16/14/32023) e un Chair (CH/09/002) della British Heart Foundation. Il dottor McAllister è sostenuto da una borsa di studio clinica intermedia del Wellcome Trust (201492-Z-16-Z). Il dottor Anand è sostenuto da una borsa di ricerca della Chest Heart and Stroke Scotland (15/A163). Il dottor Newby ha ricevuto il Wellcome Trust Senior Investigator Award (WT103782AIA).

Informativa

I dottori Anand e Shah hanno ricevuto onorari da Abbott Diagnostics. Il dottor Chapman ha ricevuto onorari da Abbott Diagnostics e Astra-Zeneca. Il dottor Mils è stato consulente di Abbott Diagnostics, Beckman-Coulter, Roche e Singulex. Gli altri autori non segnalano alcun conflitto di interessi. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione o nella conduzione dello studio; nella raccolta, analisi e interpretazione dei dati; o nella preparazione, revisione o approvazione dell’articolo.

Materiale supplementare

References

1. White HD, Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS. Clinical implications of the third universal definition of myocardial infarction.. Heart. 2014; 100:424-432. PubMed
2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD, Thygesen K, Alpert JS, White HD, Jaffe AS, Katus HA, Apple FS, Lindahl B, Morrow DA, Chaitman BA, Clemmensen PM, Johanson P, Hod H, Underwood R, Bax JJ, Bonow RO, Pinto F, Gibbons RJ, Fox KA, Atar D, Newby LK, Galvani M, Hamm CW, Uretsky BF, Steg PG, Wijns W, Bassand JP, Menasché P, Ravkilde J, Ohman EM, Antman EM, Wallentin LC, Armstrong PW, Simoons ML, Januzzi JL, Nieminen MS, Gheorghiade M, Filippatos G, Luepker RV, Fortmann SP, Rosamond WD, Levy D, Wood D, Smith SC, Hu D, Lopez-Sendon JL, Robertson RM, Weaver D, Tendera M, Bove AA, Parkhomenko AN, Vasilieva EJ, Mendis S, Writing Group on the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Third universal definition of myocardial infarction.. Eur Heart J. 2012; 33:2551-2567. PubMed
3. Alpert JS, Thygesen KA. The case for a revised definition of myocardial infarction: the ongoing conundrum of type 2 myocardial infarction vs myocardial injury.. JAMA Cardiol. 2016; 1:249-250. PubMed
4. Shah AS, McAllister DA, Mills R, Lee KK, Churchhouse AM, Fleming KM, Layden E, Anand A, Fersia O, Joshi NV, Walker S, Jaffe AS, Fox KA, Newby DE, Mills NL. Sensitive troponin assay and the classification of myocardial infarction.. Am J Med. 2015; 128:493.e3-501.e3. PubMed
5. Javed U, Aftab W, Ambrose JA, Wessel RJ, Mouanoutoua M, Huang G, Barua RS, Weilert M, Sy F, Thatai D. Frequency of elevated troponin I and diagnosis of acute myocardial infarction.. Am J Cardiol. 2009; 104:9-13. PubMed
6. El-Haddad H, Robinson E, Swett K, Wells GL. Prognostic implications of type 2 myocardial infarctions.. World J Cardiovasc Dis. 2012; 2:237-241.
7. Sarkisian L, Saaby L, Poulsen TS, Gerke O, Jangaard N. Clinical characteristics and outcomes of patients with myocardial infarction, myocardial injury, and nonelevated troponins.. Am J Med. 2016; 129:446.e5-446.e21.
8. Saaby L, Poulsen TS, Diederichsen AC, Hosbond S, Larsen TB, Schmidt H, Gerke O, Hallas J, Thygesen K, Mickley H. Mortality rate in type 2 myocardial infarction: observations from an unselected hospital cohort.. Am J Med. 2014; 127:295-302. PubMed
9. Stein GY, Herscovici G, Korenfeld R, Matetzky S, Gottlieb S, Alon D, Gevrielov-Yusim N, Iakobishvili Z, Fuchs S. Type-II myocardial infarction–patient characteristics, management and outcomes.. PLoS One. 2014; 9:e84285. PubMed
10. Sandoval Y, Smith SW, Sexter A, Thordsen SE, Bruen CA, Carlson MD, Dodd KW, Driver BE, Hu Y, Jacoby K, Johnson BK, Love SA, Moore JC, Schulz K, Scott NL, Apple FS. Type 1 and 2 myocardial infarction and myocardial injury: clinical transition to high-sensitivity cardiac troponin I.. Am J Med. 2017; 130:1431.e4-1439.e4. PubMed
11. Neumann JT, Sörensen NA, Rübsamen N, Ojeda F, Renné T, Qaderi V, Teltrop E, Kramer S, Quantius L, Zeller T, Karakas M, Blankenberg S, Westermann D. Discrimination of patients with type 2 myocardial infarction.. Eur Heart J. 2017; 38:3514-3520. PubMed
12. Gaggin HK, Liu Y, Lyass A, van Kimmenade RR, Motiwala SR, Kelly NP, Mallick A, Gandhi PU, Ibrahim NE, Simon ML, Bhardwaj A, Belcher AM, Harisiades JE, Massaro JM, D’Agostino RB, Januzzi JL. Incident type 2 myocardial infarction in a cohort of patients undergoing coronary or peripheral arterial angiography.. Circulation. 2017; 135:116-127. PubMed
13. Mills NL, Churchhouse AM, Lee KK, Anand A, Gamble D, Shah AS, Paterson E, MacLeod M, Graham C, Walker S, Denvir MA, Fox KA, Newby DE. Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome.. JAMA. 2011; 305:1210-1216. PubMed
14. Yelland LN, Salter AB, Ryan P. Relative risk estimation in randomized controlled trials: a comparison of methods for independent observations.. Int J Biostat. 2011; 7:1-31.
15. Grambsch PM, Therneau TM. Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals.. Biometrika. 1994; 81:515-526.
16. R Core Team. R: a language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing: Vienna, Austria; 2015. Publisher Full Text
17. Melberg T, Burman R, Dickstein K. The impact of the 2007 ESC-ACC-AHA-WHF universal definition on the incidence and classification of acute myocardial infarction: a retrospective cohort study.. Int J Cardiol. 2010; 139:228-233. PubMed
18. Shah AS, Griffiths M, Lee KK, McAllister DA, Hunter AL, Ferry AV, Cruikshank A, Reid A, Stoddart M, Strachan F, Walker S, Collinson PO, Apple FS, Gray AJ, Fox KA, Newby DE, Mills NL. High sensitivity cardiac troponin and the under-diagnosis of myocardial infarction in women: prospective cohort study.. BMJ. 2015; 350:g7873. PubMed
19. Smith SW, Diercks DB, Nagurney JT, Hollander JE, Miller CD, Schrock JW, Singer AJ, Apple FS, McCullough PA, Ruff CT, Sesma A, Peacock WF. Central versus local adjudication of myocardial infarction in a cardiac biomarker trial.. Am Heart J. 2013; 165:273.e1-279.e1. PubMed
20. Sandoval Y, Thordsen SE, Smith SW, Schulz KM, Murakami MM, Pearce LA, Apple FS. Cardiac troponin changes to distinguish type 1 and type 2 myocardial infarction and 180-day mortality risk.. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2014; 3:317-325. PubMed
21. Baron T, Hambraeus K, Sundström J, Erlinge D, Jernberg T, Lindahl B, TOTAL-AMI study group. Impact on long-term mortality of presence of obstructive coronary artery disease and classification of myocardial infarction.. Am J Med. 2016; 129:398-406. PubMed
22. Saaby L, Poulsen TS, Hosbond S, Larsen TB, Pyndt Diederichsen AC, Hallas J, Thygesen K, Mickley H. Classification of myocardial infarction: frequency and features of type 2 myocardial infarction.. Am J Med. 2013; 126:789-797. PubMed
23. Baron T, Hambraeus K, Sundström J, Erlinge D, Jernberg T, Lindahl B, TOTAL-AMI study group. Type 2 myocardial infarction in clinical practice.. Heart. 2015; 101:101-106. PubMed
24. Morrow DA, Wiviott SD, White HD, Nicolau JC, Bramucci E, Murphy SA, Bonaca MP, Ruff CT, Scirica BM, McCabe CH, Antman EM, Braunwald E. Effect of the novel thienopyridine prasugrel compared with clopidogrel on spontaneous and procedural myocardial infarction in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38: an application of the classification system from the universal definition of myocardial infarction.. Circulation. 2009; 119:2758-2764. PubMed
25. Bonaca MP, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Ruff CT, Antman EM, Morrow DA. American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology/World Heart Federation universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death: observations from the TRITON-TIMI 38 trial (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38).. Circulation. 2012; 125:577-583. PubMed
26. Sandoval Y, Thygesen K. Myocardial infarction type 2 and myocardial injury.. Clin Chem. 2017; 63:101-107. PubMed
27. Sandoval Y. Editorial commentary: Improving our understanding of type 2 myocardial infarction and myocardial injury.. Trends Cardiovasc Med. 2017; 27:418-419. PubMed
28. Collinson P, Lindahl B. Type 2 myocardial infarction: the chimaera of cardiology?. Heart. 2015; 101:1697-1703. PubMed
29. Chapman AR, Mills NL. Refining the diagnosis of type 2 myocardial infarction.. JAMA Cardiol. 2017; 2:106.
30. Chapman AR, Adamson PD, Mills NL. Assessment and classification of patients with myocardial injury and infarction in clinical practice.. Heart. 2017; 103:10-18. PubMed
31. Nestelberger T, Boeddinghaus J, Badertscher P, Twerenbold R, Wildi K, Breitenbücher D, Sabti Z, Puelacher C, Rubini Giménez M, Kozhuharov N, Strebel I, Sazgary L, Schneider D, Jann J, du Fay de Lavallaz J, Miró Ò, Martin-Sanchez FJ, Morawiec B, Kawecki D, Muzyk P, Keller DI, Geigy N, Osswald S, Reichlin T, Mueller C, APACE Investigators. Effect of definition on incidence and prognosis of type 2 myocardial infarction.. J Am Coll Cardiol. 2017; 70:1558-1568. PubMed
32. Ambrose JA, Loures-Vale A, Javed U, Buhari CF, Aftab W. Angiographic correlates in type 1 and 2 MI by the universal definition.. JACC Cardiovasc Imaging. 2012; 5:463-464. PubMed
33. Januzzi JL, Sandoval Y. The many faces of type 2 myocardial infarction.. J Am Coll Cardiol. 2017; 70:1569-1572. PubMed
34. National Institute for Health and Care Excellence. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification: Clinical Guideline [CG181]..Publisher Full Text