Tendenza temporale dell’incidenza della demenza dal 2002 e proiezioni della prevalenza in Inghilterra e Galles fino al 2040: studio di modellizzazione

Introduzione

È stato previsto che entro il 2050 ben oltre 100 milioni di persone in tutto il mondo saranno affette da demenza.1 I costi attuali della demenza per l’economia del Regno Unito sono stimati a 23 miliardi di sterline (29 miliardi di dollari; 26 miliardi di euro) all’anno.2 L’onere della disabilità e gli anni di vita persi a causa della demenza nel Regno Unito sono aumentati del 76% tra il 1990 e il 2010.3 Proiezioni accurate per l’onere della demenza sono un passo fondamentale per la pianificazione per soddisfare le esigenze future.

Le proiezioni del carico di demenza basate su tassi di prevalenza o di incidenza costanti potrebbero non essere precise,456poiché rifletteranno solo l’invecchiamento della popolazione. Le previsioni accurate si basano sulla contabilizzazione dei cambiamenti nell’incidenza della demenza e dei tassi di mortalità. È importante anche l’effetto concorrente del rischio cardiovascolare sulle proiezioni future della demenza. Il morbo di Alzheimer, la demenza vascolare e le malattie cardiovascolari condividono i fattori di rischio.78 Pertanto, è probabile che la riduzione del rischio vascolare riduca l’incidenza della demenza specifica per età, mentre, al contrario, porta a un aumento dell’aspettativa di vita e a un maggior numero di persone suscettibili di demenza.9 Dati gli effetti opposti, è probabile che la modellizzazione simultanea di malattie cardiovascolari, demenza e mortalità aumenti l’accuratezza delle proiezioni. Affrontare i determinanti condivisi della malattia segue le raccomandazioni del National Institute for Health and Care Excellence,10 Public Health England e dell’Organizzazione Mondiale della Sanità nel consenso dei Blackfriars.11 Tali approcci di modellazione sono, tuttavia, attualmente carenti.4

Un fattore determinante per il futuro carico di demenza sarà la tendenza di fondo dell’incidenza. Anche se l’equilibrio delle prove suggerisce che l’incidenza della demenza è in calo,1213141515161718l’entità del declino è meno certa. L’approccio ideale per determinare l’andamento temporale dell’incidenza della demenza sarebbe basato sul monitoraggio continuo di una popolazione definita e rappresentativa, utilizzando un approccio standard per l’identificazione dei casi.131920Nei grandi studi epidemiologici, i cambiamenti nei criteri clinici2122 e lo scarso accordo diagnostico tra i clinici23 sono fonti di variazione dell’incidenza della demenza misurata nel tempo. Un’altra sfida per stabilire le tendenze temporali è il maggiore abbandono scolastico tra i partecipanti agli studi di coorte affetti da demenza o nelle fasi precliniche della demenza,2425che porta a stime imprecise dell’incidenza della demenza e delle tendenze del calendario.

Nel presente studio, abbiamo sviluppato un nuovo metodo probabilistico Markov (IMPACT-Better Ageing Model) per modellare simultaneamente le transizioni della popolazione attraverso stati di salute, malattie cardiovascolari, deterioramento cognitivo e funzionale e demenza, fino alla morte, per ottenere proiezioni sulla prevalenza della demenza in Inghilterra e Galles fino al 2040. Per tener conto dell’effetto dell’abbandono selettivo dei partecipanti allo studio e per ottenere stime imparziali dell’incidenza della demenza negli ultimi 15 anni, con cui informare il modello, abbiamo applicato una robusta tecnica di modellazione delle articolazioni26 ai dati dello studio inglese Longitudinal Study of Ageing.

Metodi

Studiare la popolazione e il campione

Il campione dell’English Longitudinal Study of Ageing (ELSA) è stato reclutato nel 2002-03 tra i partecipanti alle indagini sanitarie 1998-2001 per l’Inghilterra.2728Il campione è stato estratto per settore di codice postale, stratificato per autorità sanitaria e percentuale di famiglie in gruppi socioeconomici non manuali. Hanno partecipato 12.099 uomini e donne (tasso di risposta del 67%), tra cui 11.392 persone di 50 anni o più selezionate attraverso il campionamento casuale e 707 partner conviventi. Sono stati applicati dei pesi per garantire che i partecipanti allo studio costituissero un campione rappresentativo. Il confronto delle caratteristiche sociodemografiche rispetto al censimento nazionale ha indicato che il campione ELSA era ampiamente rappresentativo della popolazione inglese.27 Per mantenere la rappresentatività del campione dello studio, i partecipanti al rinfresco sono stati reclutati per lo studio all’ondata 3 (2006-07; età 50-55), all’ondata 4 (2008-09; età 50-74) e all’ondata 6 (2012-13; età 50-55), tutte tratte dalle indagini sanitarie dell’Inghilterra per gli anni precedenti. Un totale di 17 906 partecipanti sono stati reclutati per lo studio tra le ondate 1 e 6 (vedi figura supplementare 1). I dati dell’Onda 7 (2014-15) non sono stati inclusi nell’analisi se non per identificare i disturbi transitori nella cognizione o nella funzione. Ad ogni ondata, i partecipanti sono stati intervistati per raccogliere ampi dati demografici, medici e sullo stile di vita. Gli esami clinici sono stati condotti alle ondate 2, 4 e 6. I partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto.

Valutazione delle funzioni cognitive in ELSA

Ad ogni ondata di ELSA sono state somministrate tre serie di test di funzione cognitiva. Questi test, e il metodo di somministrazione, includono l’orientamento all’ora, al giorno, al mese e all’anno; memoria immediata e ritardata: ogni due secondi viene presentato al partecipante un sostantivo da una lista di 10, che viene poi chiesto di richiamare quante più parole possibili immediatamente e dopo un breve ritardo; e fluidità verbale: ai partecipanti viene chiesto di nominare quanti più animali possibile in un minuto. Alle ondate 1, 4 e 6 è stata effettuata una prova di funzione di calcolo chiedendo ai partecipanti di risolvere quattro semplici problemi matematici. All’ondata 6 è stato effettuato un ulteriore test di alfabetizzazione chiedendo ai partecipanti di dedurre da un’etichetta di medicina il numero di giorni in cui il farmaco deve essere preso. L’orientamento al tempo è stato usato per valutare la concentrazione, i punteggi sul richiamo immediato e ritardato sono stati usati come misura della funzione di memoria, e i punteggi sulla denominazione degli animali, l’alfabetizzazione e il test di calcolo sono stati usati per misurare la fluidità verbale e la funzione esecutiva.

La versione breve del questionario per il declino cognitivo (IQCODE) è stata somministrata ai partecipanti che non hanno potuto partecipare allo studio e che hanno fornito il loro consenso in anticipo o tramite un consulente.29 L’IQCODE comprende 16 domande che chiedono a un informatore per procura (di solito un familiare stretto) come vengono confrontati lo stato di memoria del partecipante, la sua capacità di apprendere nuovi compiti, il suo giudizio e la gestione delle principali situazioni quotidiane (ad esempio, prendere decisioni su questioni quotidiane o gestire il denaro per gli acquisti) rispetto a due anni fa. Le risposte sono classificate su una scala di 5 punti, da molto migliorata a molto peggio. L’uso del questionario IQCODE per identificare il deterioramento cognitivo è stato precedentemente convalidato.29 Ai partecipanti o agli informatori per procura è stata chiesta una diagnosi di demenza da parte di un medico.

Valutazione del danno funzionale

Ai partecipanti o agli informatori per procura è stata chiesta la capacità del partecipante di svolgere autonomamente le attività di base della vita quotidiana. Tali attività sono compiti chiave legati alla cura di sé e consistono nell’entrare o uscire dal letto, camminare attraverso una stanza, fare il bagno o la doccia, usare il bagno, vestirsi, tagliare il cibo e mangiare. L’incapacità di svolgere autonomamente una o più attività della vita quotidiana è stata definita come un’incapacità funzionale. Abbiamo ritenuto che la disabilità nello svolgimento di attività di vita quotidiana segnalata una volta, in cui il partecipante ha recuperato completamente a tutte le ulteriori ondate di raccolta dati, fosse transitoria e non ha classificato tali attività come disabilità funzionale. Le riduzioni di valore transitorie alla tornata 6 sono state identificate utilizzando i dati della tornata 7.

Definizione dei casi di deterioramento cognitivo e demenza

Abbiamo utilizzato un criterio operativo basato su test di funzionalità cognitiva e IQCODE per definire il deterioramento cognitivo.

Test di funzione cognitiva – abbiamo utilizzato i criteri adattati per il deterioramento cognitivo senza demenza (CIND).1930 Il deterioramento cognitivo è stato definito come un deterioramento in due o più ambiti delle funzioni cognitive. La riduzione di valore in ogni dominio delle funzioni cognitive è definita come un punteggio di 1,5 deviazioni standard al di sotto della media o inferiore rispetto alla popolazione di età compresa tra i 50 e gli 80 anni con lo stesso livello di istruzione. L’istruzione è stata classificata in tre livelli: nessun titolo di studio, livello O, livello A o equivalente e istruzione superiore (universitaria). Non abbiamo trovato differenze considerevoli tra uomini e donne nella distribuzione dei punteggi delle funzioni cognitive dopo l’adeguamento per età e istruzione. Non abbiamo trovato prove di grandi effetti di apprendimento in test consecutivi delle funzioni cognitive. Il calo annuale specifico per età e per sesso osservato tra i partecipanti che hanno condotto i test a quattro o più anni di distanza l’uno dall’altro è stato simile a quello osservato tra i partecipanti che hanno condotto i test a due anni di distanza. La valutazione cognitiva è stata considerata non valida se il partecipante ha risposto a meno di tre test sulla batteria cognitiva. Per evitare l’effetto del declino cognitivo transitorio, risultante dal delirio o da altri disturbi mentali, se il partecipante è migliorato di 1 SD o più nei test cognitivi all’ondata consecutiva, si è ritenuto che non avesse un deterioramento cognitivo. I deficit cognitivi transitori dell’onda 6 sono stati identificati attraverso la valutazione cognitiva dell’onda 7.

IQCODE: un punto di taglio di 3,3-3,6 è utilizzato per l’identificazione del deterioramento cognitivo sulla base dell’IQCODE.29 Abbiamo usato un punto di taglio conservativo di 3,6 per la specificità.

La casistica della demenza è stata definita come una combinazione di danno cognitivo (secondo le definizioni descritte in precedenza) e di danno funzionale (difficoltà a svolgere una o più attività della vita quotidiana), oppure come una diagnosi auto-diagnostica di demenza da parte del medico. La definizione operativa adattata in questo studio è conforme ai criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quarta edizione, per la diagnosi di demenza (vedi file supplementare, sezione 1, per la spiegazione).

Malattie cardiovascolari e mortalità

La malattia cardiovascolare in ELSA è stata accertata da un’autodiagnosi medica di infarto miocardico, ictus, angina, innesto di bypass coronarico o morte per cause cardiovascolari. L’incidenza delle malattie cardiovascolari è stata definita come la prima registrazione in assoluto di una malattia o di un intervento per ogni partecipante. La data e la causa del decesso per i partecipanti allo studio ELSA sono ottenute tramite il collegamento dei dati con l’Ufficio Nazionale di Statistica del Regno Unito.

Analisi statistica

Tendenze nell’incidenza della demenza

Abbiamo stimato l’andamento del calendario dell’incidenza della demenza specifica per età nel periodo 2002-13 in ELSA in tre modelli statistici di crescente complessità. In primo luogo, abbiamo stimato l’andamento del calendario applicando una regressione dei rischi proporzionale a Cox con la demenza incidente come risultato e termini per età, età al quadrato, sesso, interazioni tra età e sesso e tempo del calendario. La data della demenza era il punto intermedio tra l’ondata in cui la demenza è stata segnalata o accertata e l’ultima valutazione precedente. Per i partecipanti che sarebbero stati classificati come affetti da demenza solo se avessero avuto una riduzione della funzione numerica (valutata alle ondate 1, 4 e 6), la data di accertamento era il punto medio tra le due valutazioni consecutive che includevano il test della funzione numerica. L’analisi dei pericoli proporzionali di Cox non corregge le distorsioni dovute all’abbandono selettivo o all’effetto concorrente della mortalità.

Nella seconda fase, abbiamo applicato un modello di rischio concorrente3132 con la demenza incidente come risultato e la mortalità come rischio concorrente. A differenza di un modello di rischio proporzionale Cox, nell’analisi dei rischi concorrenti, i partecipanti che muoiono non vengono censurati in modo disinformativo e si tiene conto dell’effetto del cambiamento della mortalità nel tempo sull’andamento del calendario dell’incidenza della demenza.

Nella terza fase, per tener conto del drop-out non casuale e dei rischi di mortalità concorrenti, abbiamo applicato un modello congiunto di dati longitudinali e temporali ai dati dell’evento.26 Il risultato longitudinale del modello congiunto è stato il punteggio medio standardizzato del test delle funzioni cognitive e il risultato di sopravvivenza è stato la demenza incidente. L’esito della sopravvivenza (demenza incidente) dipendeva sia dal valore attuale che dalla pendenza della traiettoria dell’esito longitudinale (punteggio standardizzato nei test delle funzioni cognitive). Altre covariate indipendenti nel modello erano l’età all’ingresso, l’età al quadrato, il tempo dall’ingresso nello studio (che rappresenta l’effetto dell’invecchiamento), il tempo al quadrato, il sesso, l’anno solare, il livello di istruzione e la storia di mezza età di obesità, ipertensione e diabete. La componente longitudinale ha permesso intercettazioni casuali e pendenze casuali per l’effetto dell’età all’ingresso e del tempo dall’ingresso nello studio. Dal modello congiunto abbiamo ottenuto previsioni a livello individuale per la probabilità di demenza per i partecipanti allo studio ELSA che erano vivi, compresi quelli persi per il follow-up. Per ottenere l’andamento del calendario dell’incidenza della demenza, abbiamo applicato modelli di regressione lineare con log delle probabilità di demenza incidente come risultato dei dati con termini per sesso, età, età al quadrato, interazione del sesso con l’età e con l’età al quadrato, e l’ora del calendario. La validità di questo metodo per ottenere previsioni di demenza incidente è stata valutata confrontando le previsioni del modello comune per le onde future con i tassi di incidenza osservati e guidati dai dati. Abbiamo convalidato la definizione dei casi di demenza confrontando i tassi di incidenza specifici per età con quelli ottenuti dallo Studio sulla Funzione Cognitiva e sull’Invecchiamento-II.13

Abbiamo esaminato l’effetto dei cambiamenti dei potenziali fattori di rischio vascolari e dello stile di vita sull’andamento del calendario dell’incidenza della demenza, inserendo i fattori di rischio come covariate variabili nel tempo nei modelli di regressione, con le probabilità di log della demenza come risultato. Il metodo di valutazione dei fattori di rischio è illustrato nella sezione 1 del materiale supplementare.

Tendenze nella prevalenza della demenza-IMPACT-BAM

Per ottenere proiezioni valide per la prevalenza della demenza fino al 2040, abbiamo sviluppato IMPACT-BAM (fig 1), un modello probabilistico a tempo discreto di Markov. IMPACT-BAM modella le transizioni della popolazione dell’Inghilterra e del Galles di 35 anni o più attraverso stati di malattia e mortalità. Il modello è inizialmente popolato utilizzando stime di prevalenza specifiche per età e sesso, con probabilità di transizione applicate ad ogni iterazione annuale per prevedere il numero di decessi e la prevalenza di ciascuno degli otto stati di IMPACT-BAM al successivo anno solare. Il modello prevede la prevalenza futura di malattie cardiovascolari, demenza e compromissione funzionale oltre all’aspettativa di vita, all’aspettativa di vita disabilitata e senza disabilità e alla mortalità.

Fig. 1 Modello di invecchiamento IMPACT-BAM (IMPACT-BAM). I numeri rappresentano diversi stati di salute e mortalità. Il vettore popolazione rappresenta il numero di uomini e donne che raggiungono i 35 anni di età e che entrano nel modello ad ogni anno civile. Gli stati 6 e 7 rappresentano la demenza. Gli Stati 5, 6, 7 e 8 rappresentano la disabilità funzionale o la disabilità

I dati di input per informare IMPACT-BAM includono la struttura della popolazione, la prevalenza iniziale specifica per età-sesso di ogni stato di salute nel modello e le probabilità di transizione specifiche per età-sesso-calendario tra gli stati.

Abbiamo ottenuto i numeri della popolazione in Inghilterra e Galles in ogni strato di età e sesso all’anno 2006 (l’inizio delle iterazioni del modello IMPACT-BAM) da ONS. Anche il numero di uomini e donne che raggiungono i 35 anni di età e che entrano nel modello ad ogni anno di calendario è stato ottenuto dalle previsioni ONS. Si presume che la coorte di 35 anni che entra nel modello non sia affetta da malattie cardiovascolari e da alterazioni cognitive e funzionali.

L’età di base e la prevalenza specifica per sesso di ogni stato di salute del modello è stata calcolata utilizzando sei ondate di dati ELSA messe insieme e attribuite a metà del periodo di raccolta dei dati, nel 2006. I valori ottenuti da questo metodo corrispondono ai valori osservati nella terza ondata (2006-08; vedi figura 2 supplementare). Abbiamo quindi utilizzato lo strumento di adattamento delle curve in MATLAB per ottenere i dati per il singolo anno di età, a partire dall’età di 35 anni.

La probabilità specifica di transizione dallo stato in base all’età e al sesso_i per dichiarare_j in IMPACT-BAM (probabilità di transizione (TP_ij)) per il 2006 è stato ottenuto applicando un modello di regressione logistica su dati ELSA con stato_j come risultato e termini per età, sesso, interazione tra età e sesso e una variabile che definisce lo stato iniziale (stato_i). Le probabilità di transizione a CIND (stati 3 e 4 nella figura 1) includevano anche i termini per l’età al quadrato e la sua interazione con il sesso. Abbiamo messo in comune le transizioni dall’onda n all’onda n+1 in ELSA in modo che ogni individuo abbia contribuito con tante osservazioni quante sono state le osservazioni corrispondenti al numero di due anni in cui ha partecipato allo studio fino a quando non è stato censurato. Abbiamo utilizzato un modello logistico piuttosto che un modello di pericoli proporzionali Cox perché i due anni tra le onde di raccolta dati erano relativamente costanti tra i partecipanti e nel tempo e, a differenza dei rapporti di pericolo, i rapporti di probabilità possono essere trasformati in probabilità di transizione. I margini del modello forniscono probabilità di transizione di due anni per ogni strato di sesso e per ogni anno di età al 2006. La probabilità a due anni (P) è stata poi tradotta in una probabilità di transizione a un anno utilizzando la formula: TP=1-exp((ln(1-P))/2)

Tutte le probabilità di transizione inserite in IMPACT-BAM sono specifiche dell’ora del calendario. Abbiamo calcolato le probabilità di mortalità cardiovascolare e non cardiovascolare fino al 2040 nelle fasce di età di cinque anni utilizzando il modello Bayesian Age Period Cohort (BAPC) con le stime della mortalità ONS e della popolazione dal 1982-2012 per Inghilterra e Galles come input (vedi figura 3 supplementare).33 I tassi di mortalità di ogni stato di salute sono stati ipotizzati in parallelo con i tassi di mortalità cardiovascolare e non cardiovascolare complessivi. Abbiamo calcolato le probabilità di transizione specifiche dello stato di salute alla mortalità cardiovascolare e non cardiovascolare stimando le probabilità di morte per ogni stato di salute utilizzando i dati ELSA (vedi tabella supplementare 1) e utilizzando le probabilità di morte per cause cardiovascolari e non cardiovascolari per ogni stato di salute rispetto a quelle della popolazione generale. Per ottenere tassi di mortalità cardiovascolare e non cardiovascolare specifici per ogni stato di salute abbiamo applicato i rapporti di probabilità ai tassi di mortalità cardiovascolare e non cardiovascolare complessivi riportati nella figura 3 supplementare. La diminuzione dell’incidenza cardiovascolare è stata parallela alla diminuzione della mortalità cardiovascolare in ELSA (vedi figura 4). Abbiamo quindi utilizzato la variazione percentuale annua della mortalità cardiovascolare per stimare la variazione temporale dell’incidenza cardiovascolare. L’andamento del calendario per il deterioramento cognitivo o la demenza è stato ottenuto dal modello articolare precedentemente descritto. L’effetto del tempo di calendario è stato imposto sulle probabilità di transizione per il 2006 per ottenere le probabilità di transizione per gli anni futuri.

Il modello IMPACT-BAM è stato implementato nel software statistico R e in un pacchetto scritto appositamente per esso dall’autore PB. Stata-14 (StataCorp 2015. College Station, TX: StataCorp LP) è stato utilizzato per la gestione dei dati e l’analisi di regressione per ricavare gli input del modello. Il pacchetto R “JM” è stato utilizzato per la modellazione congiunta di dati longitudinali e tempo ad evento.

Fig 1 Modello di invecchiamento IMPACT-Better Ageing Model (IMPACT-BAM). I numeri rappresentano diversi stati di salute e mortalità. Il vettore popolazione rappresenta il numero di uomini e donne che raggiungono i 35 anni di età e che entrano nel modello ad ogni anno civile. Gli stati 6 e 7 rappresentano la demenza. Gli Stati 5, 6, 7 e 8 rappresentano la disabilità funzionale o la disabilità

Ipotesi e analisi di sensibilità

La tabella 1 presenta le ipotesi di base per IMPACT-BAM e le prove a sostegno delle ipotesi. Abbiamo condotto analisi di sensibilità per affrontare le incertezze di queste ipotesi. Abbiamo considerato quattro scenari alternativi per l’andamento del calendario dell’incidenza della demenza: andamento del calendario ottenuto dall’analisi su dati ELSA; un declino annuo relativo del 2% come dedotto dallo studio Framingham Heart Study18; un declino annuo relativo dell’1,1% come dedotto dallo studio Cognitive Function and Ageing Study-I e Cognitive Function and Ageing Study-II13; e nessun declino del calendario dell’incidenza della demenza. Abbiamo condotto un’analisi di sensibilità ipotizzando che l’incidenza delle malattie cardiovascolari non diminuirà più e rimarrà stabile dopo il 2014.

Per esplorare l’impatto dell’incertezza dei parametri sugli output del modello, abbiamo condotto un’analisi di sensibilità probabilistica utilizzando la simulazione di Monte Carlo. La procedura prevede il campionamento da distribuzioni specifiche per i parametri di ingresso utilizzati nel modello per ogni ciclo di dati. Abbiamo calcolato 1000 iterazioni per stimare intervalli di incertezza del 95% per le variabili di uscita.

Convalida

Per convalidare metodi, definizioni e ipotesi, abbiamo eseguito il modello a partire dal 2006 per prevedere la prevalenza della demenza nel 2011. Abbiamo confrontato le stime del modello con la prevalenza di demenza osservata dallo Studio sulla Funzione Cognitiva e sull’Invecchiamento-II.20 Analogamente, abbiamo confrontato la prevalenza delle malattie cardiovascolari con l’indagine sanitaria per l’Inghilterra del 2011,34 e i tassi di mortalità con i dati dell’ONS. Abbiamo anche confrontato le previsioni del modello con la prevalenza di demenza all’ondata 7 di ELSA.

Coinvolgimento dei pazienti

I partecipanti allo studio non sono stati coinvolti nella definizione della domanda di ricerca o delle misure di esito, né nello sviluppo di piani per la progettazione o la realizzazione dello studio. A nessun partecipante è stato chiesto di dare consigli sull’interpretazione o sulla stesura dei risultati. Non ci sono piani diretti per divulgare i risultati della ricerca ai partecipanti allo studio.

Risultati

Tendenze nell’incidenza della demenza: ELSA (2002-13)

La tabella supplementare 2 mostra le caratteristiche di base dei partecipanti ELSA. Tra il 2002 e il 2013 è stata accertata la demenza per un totale di 1448 partecipanti ELSA: 634 partecipanti erano affetti da demenza al momento del reclutamento, e 814 casi di incidenti sono stati identificati nel corso del follow-up; il 16,5% si è verificato in partecipanti di età inferiore ai 65 anni. Dei 1448 partecipanti affetti da demenza, 466 hanno ricevuto una diagnosi di demenza da parte di un medico, 245 sono stati identificati attraverso il questionario IQCODE più il deficit funzionale nelle attività della vita quotidiana, e 1078 sono stati identificati da un deficit nei test cognitivi e da un deficit in una o più attività della vita quotidiana. Dei 245 partecipanti con demenza basata su IQCODE e deficit funzionale, 171 (70%) hanno riportato una diagnosi medica di demenza. Tra i partecipanti con disabilità nei test cognitivi e nelle attività della vita quotidiana, 263 (25%) hanno riportato una diagnosi medica di demenza in fasi successive o sono stati considerati affetti da demenza in base al questionario IQCODE.

La tabella supplementare 3 mostra il numero di casi di demenza incidente accertati ad ogni ondata di raccolta dati. L’incidenza di demenza specifica in base all’età e al sesso osservata in ELSA era coerente con quella osservata nello studio indipendente Cognitive Function and Ageing Study-II, mentre i tassi di incidenza corretti per l’effetto dell’abbandono scolastico erano più elevati (vedi figura supplementare 5). I tassi di incidenza della demenza corretti per l’effetto del droppout erano più alti in età più avanzata, marginalmente più alti nelle donne che negli uomini (vedi figure supplementari 6 e 7.A), e più alti dei tassi osservati non corretti del grezzo (vedi figura supplementare 7.B). Nel 2015, l’incidenza standardizzata per età della demenza nella popolazione dell’Inghilterra e del Galles di 50 anni o più è stata stimata all’1,3% negli uomini e all’1,5% nelle donne, il che corrisponde a 125-800 nuovi casi di demenza negli uomini e 162-650 nuovi casi nelle donne.

L’ampiezza dell’andamento del calendario dell’incidenza della demenza specifica per età, senza correggere né la mortalità né il drop-out selettivo, è stata ottenuta dall’analisi dei pericoli proporzionali di Cox basata sui partecipanti che hanno partecipato e sono rimasti nello studio ad ogni intervallo di due anni. L’incidenza della demenza regolata in base all’età e al sesso è diminuita relativamente dell’1,5% ogni anno (rapporto di rischio 0,985, intervallo di confidenza del 95% da 0,954 a 1,018; vedere la figura supplementare 8.A). La contabilizzazione del rischio di mortalità concorrente nell’analisi separata dei rischi concorrenti ha prodotto una tendenza più accentuata del -2,7% (0,973, 0,932 a 1,016). L’effetto dell’abbandono non casuale e della variazione dei tassi di mortalità è stato contabilizzato mediante l’applicazione di modelli congiunti di dati longitudinali e di dati time-to-event. L’andamento corretto del calendario dell’incidenza della demenza ha comportato una riduzione relativa statisticamente significativa del 2,7% ogni anno (odds ratio 0,973, intervallo di confidenza del 95% da 0,971 a 0,976; si vedano le cifre supplementari 6 e 8.B). La riduzione relativa annuale tendeva ad essere più marcata nelle donne (0,972, da 0,968 a 0,976) che negli uomini (0,975, da 0,971 a 0,980), ma l’interazione per sesso non era statisticamente significativa. Le variazioni nel tempo dei fattori di rischio disponibili hanno rappresentato circa il 25% dell’effetto calendario nell’incidenza della demenza (odds ratio completamente corretto 0,98 (intervallo di confidenza del 95% da 0,977 a 0,982); si veda la tabella supplementare 4).

Andamento della prevalenza della demenza: IMPACT-BAM

La prevalenza di demenza specifica per età-sesso ad ogni ondata di raccolta dati di ELSA fornisce i valori di partenza per il modello IMPACT-BAM (vedi tabella supplementare 5). In ELSA, la prevalenza della demenza standardizzata in base all’età-sesso è diminuita nel tempo (vedi figura 9 supplementare). Ai fini della convalida del modello, IMPACT-BAM è stato popolato con stime di prevalenza specifiche per età-sesso e probabilità di transizione per il 2006 per stimare la prevalenza di demenza, malattie cardiovascolari e mortalità nel 2011. Le prevalenze di demenza specifiche per età e sesso previste da IMPACT-BAM per il 2011 (vedi figura 10 supplementare) erano compatibili con le stime dello Studio indipendente sulla funzione cognitiva e sull’invecchiamento II. Le previsioni del modello hanno anche confrontato la prevalenza della demenza all’ondata 7 di ELSA (vedi figura 11). La prevalenza delle malattie cardiovascolari e i tassi di mortalità erano compatibili con le osservazioni provenienti da fonti indipendenti (vedi figure supplementari 12 e 13).

Nelle analisi sulla prevalenza futura della demenza fino al 2040 assumendo un 2.diminuzione relativa annua del 7% dell’incidenza della demenza, il numero di persone affette da demenza in Inghilterra e nel Galles è destinato ad aumentare da 766-600 (intervallo di incertezza del 95% da 735-200 a 796-900) nel 2016 a 871.700 (da 835&600 a 906&600) nel 2020, 1091&600 (da 1.034&200 a 1.146&146&200) nel 2030, e 1.204&500 (da 1.101&000 a 1.296&200) nel 2040 (fig 2). Gran parte dell’aumento del numero di persone affette da demenza si verifica nelle fasce d’età più anziane (fig. 3, vedi figura 14 supplementare). La prevalenza complessiva della demenza grezza nella popolazione di 50 anni o più è stimata al 3,5% (intervallo di incertezza del 95% dal 3,4% al 3,7%) nel 2016, al 3,8% (dal 3,7% al 4,0%) nel 2020, al 4,3% (dal 4,1% al 4,5%) nel 2030 e al 4,4% (dal 4,0% al 4,7%) nel 2040 (fig. 4). La prevalenza grezza della demenza nella popolazione di 50 o più anni e 65 o più è stimata in aumento fino al 2040 negli uomini, mentre nelle donne diminuisce dopo il 2025 (fig. 4). Queste stime di prevalenza grezza sono influenzate dalla struttura della popolazione. La prevalenza dell’età della demenza standardizzata per la popolazione del 2015 è stimata in diminuzione di circa il 21% dal 2016 al 2040 (fig. 5).

Fig. 2 Numero previsto di persone affette da demenza in Inghilterra e Galles 2011-40. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

Fig. 3 Stima del numero stimato di casi di demenza senile 2010-40 in uomini e donne in base all’età

Fig. 4 Previsione di prevalenza della demenza in Inghilterra e Galles, 2011-40. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

Fig. 5 Previsione di prevalenza della demenza in Inghilterra e Galles, 2011-40 anni, età standardizzata per la popolazione del 2015. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

La figura 6 mostra i risultati delle analisi di sensibilità per i numeri previsti di casi di demenza basati su diversi valori per l’andamento del calendario dell’incidenza della demenza. Ipotizzando che non vi sia un trend di calendario nell’incidenza della demenza, il numero di persone affette da demenza è stimato a 1,9 milioni (intervallo di incertezza del 95% da 1,76 milioni a 2,0 milioni) nel 2040, con un aumento piuttosto che una diminuzione della prevalenza di demenza standardizzata in base all’età (vedi figura 15 supplementare). Il numero previsto di persone affette da demenza, nell’ipotesi che l’incidenza delle malattie cardiovascolari non diminuisca ulteriormente, è stato di 758.700 (intervallo di incertezza del 95% da 728.200 a 788.000) nel 2016 e di 1.000.112&700 (da 1&023&400 a 1&192&700) nel 2040 (vedi figura 16 supplementare), l’8% in meno rispetto allo scenario in cui l’incidenza delle malattie cardiovascolari continua a diminuire.

Fig. 6 Analisi di sensibilità per il numero di casi di demenza in base ad ipotesi alternative per l’andamento del calendario dell’incidenza della demenza. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

Fig. 2 Numero previsto di persone affette da demenza in Inghilterra e Galles 2011-40. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

Fig. 3 Stima del numero stimato di casi di demenza senile 2010-40 in uomini e donne in base all’età

Fig. 4 Previsione di prevalenza della demenza in Inghilterra e Galles, 2011-40. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

Fig. 5 Previsione di prevalenza della demenza in Inghilterra e Galles, 2011-40 anni, età standardizzata per la popolazione del 2015. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

Fig. 6 Analisi di sensibilità per il numero di casi di demenza in base ad ipotesi alternative per l’andamento dell’incidenza della demenza nel calendario. Le linee più sottili rappresentano intervalli di incertezza del 95%.

Discussione

I nostri risultati spostano l’equilibrio delle prove verso una maggiore certezza che l’incidenza della demenza è effettivamente in diminuzione. Il calo, stimato in una riduzione relativa del 2,7% ogni anno, è stato evidente dopo aver contabilizzato la mortalità e l’abbandono non casuale dello studio. Anche se l’incidenza della demenza in base all’età è in calo, il carico complessivo della malattia è destinato ad aumentare sostanzialmente a causa dell’aumento dell’aspettativa di vita e del calo dei tassi di mortalità e dell’incidenza delle malattie cardiovascolari. Con le attuali proiezioni della popolazione, si stima che ci sarà un aumento del 57% del numero di persone affette da demenza tra il 2016 e il 2040, con più di 1,2 milioni di persone affette da demenza in Inghilterra e Galles entro il 2040.

Punti di forza e limiti di questo studio

A nostra conoscenza, questo è il primo studio che prevede il numero di casi e la prevalenza della demenza in una popolazione utilizzando metodi che modellano simultaneamente le tendenze osservate nella mortalità, nelle malattie cardiovascolari e nella demenza. Le previsioni precedenti si basavano su un’incidenza costante specifica per età6 o sulla prevalenza2 della demenza. Una proiezione accurata del numero di persone affette da demenza è possibile solo con una strategia di modellizzazione che tenga conto degli effetti opposti dell’aumento dell’aspettativa di vita e della diminuzione dell’incidenza della demenza, un requisito evidenziato dalla non linearità delle stime di prevalenza generate nel presente studio. Sulla base dell’effetto calendario derivato dall’English Longitudinal Study of Ageing (ELSA), vi è una tendenza all’aumento del numero di persone affette da demenza, ma in misura minore rispetto alle stime precedenti. Le precedenti previsioni di maggiori aumenti del carico di demenza si basano su approcci meno complessi che non tengono conto dei cambiamenti nell’incidenza della demenza, della sopravvivenza o dei rischi concorrenti.4353637Nell’ipotesi che l’incidenza della demenza non diminuisca, le proiezioni di prevalenza per la demenza erano più elevate e simili a quelle della Alzheimer’s Society UK.2

Le variazioni dei tassi di mortalità sono determinanti importanti per il numero di persone affette da demenza, in quanto regolano sia l’aspettativa di vita che il pool di individui suscettibili di demenza, nonché la sopravvivenza in coloro che ne sonoaffetti5 , e quindi sono meticolosamente incorporate nel modello. I tassi di mortalità cardiovascolare e non cardiovascolare hanno mostrato una tendenza al ribasso costante e lineare negli ultimi decenni, e abbiamo ipotizzato che questa tendenza sia destinata a continuare. IMPACT-BAM mostra che la diminuzione della prevalenza di demenza standardizzata per età, corrispondente alla diminuzione dell’incidenza, è superata dall’invecchiamento della popolazione nel prossimo futuro, e il numero di persone affette da demenza è destinato ad aumentare rapidamente tra il 2015 e il 2030. Nel decennio successivo, tuttavia, il numero di persone affette da demenza si stabilizzerà. Inoltre, il numero di uomini e donne affetti da demenza è destinato a convergere nei prossimi 15 anni. Questa constatazione può essere in parte spiegata da un calo più rapido dei tassi di mortalità degli uomini rispetto alle donne (cfr. figura 3 supplementare) e dalla riduzione del divario dell’aspettativa di vita tra i sessi.9

Abbiamo ricavato gli input necessari per IMPACT-BAM dai migliori dati disponibili. ELSA è un campione ampio e rappresentativo della popolazione di 50 anni o più, intervistata con domande standard a intervalli di due anni. Sei ondate di dati ci hanno permesso di rendere conto della mortalità e dell’abbandono dello studio utilizzando metodi statistici robusti. Il declino cognitivo inizia in un’età più giovane38 rispetto ai 65 o più anni o ai 70 o più gruppi di età reclutati negli studi precedenti.121318242439394041Abbiamo cercato di colmare il divario catturando il decadimento cognitivo e la demenza a partire dall’età di 50 anni. I risultati del modello sono stati convalidati sulla base di osservazioni provenienti da fonti indipendenti.

I partecipanti all’ELSA non sono stati sottoposti a screening clinici per la demenza, ma è stata applicata una definizione operativa del caso basata su valutazioni standardizzate della cognizione e della funzione. La valutazione standardizzata è comparabile nel tempo e quindi più informativa sulle tendenze della demenza rispetto alle valutazioni cliniche, che possono essere influenzate da cambiamenti nei criteri diagnostici2122 e nella pratica clinica nel tempo.23 La definizione del caso applicata in questo studio segue il DSM-IV e altri criteri clinici (National Institute of Neurological Disorders and Stroke e l'”Association Internationale pour la Recherche et l'”).Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) e National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)) in quanto si basa su una compromissione non transitoria in due o più domini cognitivi, con conseguente compromissione funzionale (vedi file supplementare, sezione 1). La valutazione cognitiva in ELSA si basa su una serie di test funzionali cognitivi standard e validati3042434445; tuttavia l’elenco non è completo. Il deterioramento cognitivo in ambiti diversi da quelli testati può essere stato omesso, portando a sottovalutare i casi di demenza. La somiglianza delle stime specifiche per età dell’incidenza e della prevalenza della demenza con quelle del CFAS-II suggerisce che questa fonte di pregiudizio è piccola.

La definizione dei casi di demenza utilizzata in questo studio ha richiesto danni da moderati a gravi a livello cognitivo e funzionale per ridurre al minimo i falsi positivi. Ciò si traduce nell’inclusione di casi di demenza da moderata a grave, piuttosto che lieve. Lo scopo principale di questo esercizio è quello di informare le future esigenze della società e della sanità. A tal fine, la definizione dei casi di demenza è rilevante per la politica sanitaria e sociale in quanto prevede il numero di persone che avrebbero bisogno di cure di sostegno a causa di un deterioramento cognitivo e funzionale moderato o grave. Sebbene i residenti delle case di cura non siano stati inclusi in ELSA, abbiamo tenuto conto di questo gruppo utilizzando l’approccio di modellazione statistica congiunta. Inoltre, i dati dei badanti e le auto-diagnosi mediche di demenza hanno identificato casi tra coloro che non hanno potuto partecipare allo studio. La contabilizzazione della mancata partecipazione e dell’abbandono dello studio ha aumentato i tassi di incidenza ottenuti per la demenza, ma non di una quantità considerevole (vedi figura 7 supplementare), un risultato coerente con lo studio Mayo Clinic Study of Ageing.24

La sopravvivenza con malattie cardiovascolari e demenza è migliorata nel tempo.54647Le variazioni dell’aspettativa di vita e la sopravvivenza con malattie cardiovascolari, compromissione funzionale o demenza sono contabilizzate nel modello applicando tassi di mortalità specifici per il tempo di calendario. Questo metodo si basa sull’ipotesi che la sopravvivenza con condizioni di salute cambi in proporzione alle variazioni dell’aspettativa di vita complessiva. Questa ipotesi, sebbene ragionevole e comunemente applicata negli studi di modellazione,3648manca di verifica, poiché l’evidenza dell’età esatta e della sopravvivenza specifica per sesso con demenza è rara,5 ed è difficile da ottenere data l’incertezza sulla data di insorgenza.

Confronto con altri studi

I tassi di incidenza di demenza specifici per età e sesso ottenuti utilizzando i metodi descritti (prima della correzione per i drop-out) erano in linea con i tassi di incidenza specifici per età e sesso ottenuti in altri studi europei, compresa la popolazione dell’Inghilterra (CFAS-II,13 vedi figura 3 supplementare), Italia (Italian Longitudinal Study of Ageing),39 e Spagna (studio NEDICES),40 superiore a quello dello studio di Rotterdam12 e relativamente inferiore a quello delle popolazioni americane del Minnesota (Mayo Clinic Study of Ageing)24 e dei partecipanti bianchi del Cardiovascular Health Study (1989-99).41 Sebbene non sia adatto in un contesto clinico, la somiglianza delle nostre stime sull’incidenza della demenza specifica per età con quelle degli studi indipendenti è alla base della validità della nostra definizione di caso di demenza a livello di popolazione.

Diverse coorti e studi panel rappresentativi a livello regionale hanno riportato le tendenze del calendario nell’incidenza della demenza.1349 Il confronto dei risultati degli studi CFAS I e II13 ha mostrato un calo del 20% dell’incidenza della demenza nell’arco di 20 anni, statisticamente significativo solo negli uomini, utilizzando la diagnosi algoritmica tra i partecipanti che hanno partecipato alle interviste di rivalutazione entro due anni dal CFAS-I (1989-94) e CFAS-II (2008-11). I nostri risultati, basati, in parallelo, sui partecipanti che sono rimasti nello studio a ondate biennali di ELSA, si traducono anche in un calo del 20% dell’incidenza della demenza nell’arco di 20 anni. Dopo aver tenuto conto dell’effetto concorrente della mortalità e dei drop-out, la riduzione annuale è stata, come previsto, maggiore (2,7%). Ciò corrisponde a un calo del 42% dell’incidenza della demenza nell’arco di due decenni, ed è statisticamente significativo sia per gli uomini che per le donne. La tendenza corretta della demenza, corrispondente a un calo del 24% per ogni decennio, è coerente con i risultati dello studio Framingham (calo del 20% per ogni decennio nel periodo 1977-2008)18 , dello studio di Rotterdam (incidenza non statisticamente significativa del 25% in meno nel 2000 rispetto alla sottocorte del 1990)12 e del progetto Chicago Health and Aging (riduzione annuale non significativa del 3% nel periodo 1997-2008).14 Altri studi hanno suggerito un calo dell’incidenza della demenza, indirettamente dedotto dal confronto delle stime di prevalenza in Spagna50 e Svezia.15 Alcuni studi negli Stati Uniti,14 in Cina,51 e in Giappone52 non hanno rilevato alcuna tendenza statisticamente significativa. Nessuno studio pubblicato ha riportato prove di una tendenza all’aumento dell’incidenza della demenza.49

Diverse spiegazioni plausibili supportano un calo dell’incidenza della demenza nel tempo. Il miglioramento dei fattori di rischio vascolari,7853così come dei livelli di istruzione,può in parte spiegare il calo dell’incidenza. Nel presente studio, l’aumento dell’attività fisica ha rappresentato la maggior parte del calo dell’incidenza della demenza tra il 2002 e il 2013. I cambiamenti nella prevalenza del diabete, del fumo e della classe sociale nel corso del tempo hanno avuto effetti negativi di confusione, tanto che la tendenza al ribasso dell’incidenza è aumentata dopo aver controllato i rispettivi cambiamenti. L’aggiustamento per l’ictus e la depressione non ha avuto un effetto considerevole sull’andamento del calendario della demenza.

Implicazioni politiche

Gli sforzi di ricerca di base per comprendere le cause della demenza sono aumentati notevolmente negli ultimi anni, ma ad oggi gli studi farmacologici non sono riusciti a mostrare modifiche dei processi della malattia.54 L’OMS e altri organismi esperti hanno identificato la prevenzione, l’identificazione e la riduzione del rischio come una priorità assoluta della ricerca, in risposta alla mancanza di cure.5556Prosegue il dibattito sull’importanza relativa delle cause vascolari e neurodegenerative. Nel contesto di questa incertezza, il modello IMPACT-BAM è un mezzo per capire come si evolverà il carico di demenza e fornisce una piattaforma per misurare come il carico potrebbe essere ridotto attraverso vari interventi politici.

Conclusione

Il nostro nuovo modello di previsione integra le recenti tendenze al ribasso della demenza e dell’incidenza delle malattie cardiovascolari con il calo dei tassi di mortalità in Inghilterra e nel Galles. Se queste tendenze continueranno, il numero di persone affette da demenza aumenterà più che verosimilmente, passando da 792.000 nel 2017 a più di 1,2 milioni nel 2040. Il previsto aumento del carico di demenza, nonostante la sostanziale tendenza al ribasso dell’incidenza specifica per età, è dovuto in gran parte al miglioramento dell’aspettativa di vita. I risultati hanno importanti implicazioni politiche in termini di esigenze assistenziali e di spesa pubblica. I risultati del nostro modello di previsione fungono da riferimento per misurare l’impatto di possibili iniziative di prevenzione della demenza.

Ciò che è già noto su questo argomento

1. La Alzheimer’s Society UK prevede che se la prevalenza della demenza specifica per età rimarrà costante, nel Regno Unito ci saranno oltre 1,7 milioni di persone affette da demenza entro il 2050
2. Studi in Inghilterra, Paesi Bassi e Stati Uniti hanno mostrato un calo dell’incidenza della demenza nel tempo

Cosa aggiunge questo studio

1. Il calo dell’incidenza della demenza ogni anno nel 2002-13 è stato più accentuato rispetto a quello osservato negli studi precedenti
2. Il modello di Markov mostra che, nonostante un calo dell’incidenza della demenza specifica per età, la prevalenza complessiva di questa condizione è in aumento; tuttavia, l’aumento non è così grande come previsto dalle semplici proiezioni di prevalenza nel futuro
3. Questo studio stima che entro il 2040 in Inghilterra e Galles ci saranno più di 1,2 milioni di persone affette da demenza, con un aumento del 57% dal 2016.

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